Препарат Biogen против тау-белка показал смешанные результаты при болезни Альцгеймера

Тау выходит на первый план: экспериментальный препарат Biogen открывает новый путь в терапии болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера постепенно перестает быть исключительно «амилоидной» историей

Последние годы терапия болезни Альцгеймера развивается вокруг борьбы с амилоидом — белком, накопление которого считается одним из ранних событий заболевания. Именно на него направлены уже одобренные препараты, включая леканемаб и донанемаб, способные умеренно замедлять снижение памяти и других когнитивных функций у части пациентов.

Однако многие исследователи считают, что одного удаления амилоида недостаточно. По мере прогрессирования болезни все более важную роль начинает играть другой патологический белок — тау. В норме он поддерживает внутренний «каркас» нервных клеток, но при болезни Альцгеймера изменяет свою структуру, образует токсичные скопления и тесно связан с гибелью нейронов и ухудшением когнитивных функций.

Именно поэтому поиск препаратов, воздействующих непосредственно на тау, считается одним из наиболее перспективных направлений современной нейродегенеративной медицины.

Диранерсен воздействует не на уже образовавшийся белок, а на его синтез

Экспериментальный препарат диранерсен представляет собой принципиально иной подход по сравнению с предыдущими попытками борьбы с тау.

Большинство более ранних разработок использовали антитела, которые должны были свявать уже существующие патологические формы белка. Эти программы не смогли показать убедительной клинической эффективности.

Диранерсен работает иначе. Он относится к препаратам, подавляющим экспрессию гена, кодирующего тау-белок. Иными словами, препарат уменьшает производство самого белка еще до образования токсичных агрегатов.

Такой механизм теоретически позволяет воздействовать на патологический процесс значительно раньше и потенциально эффективнее, чем попытки удалить уже сформировавшиеся отложения.

Испытание не достигло основной цели, но клинические сигналы оказались обнадеживающими

В исследовании II фазы CELIA приняли участие 416 человек с ранней стадией болезни Альцгеймера. На протяжении 18 месяцев изучались три режима введения препарата.

Формально исследование оказалось отрицательным. Его основной целью было продемонстрировать, что более высокие дозы препарата будут обеспечивать более выраженное замедление прогрессирования заболевания. Такой зависимости обнаружить не удалось.

Наиболее неожиданным результатом стало то, что наилучший эффект наблюдался именно при минимальной исследуемой дозе.

При введении 60 мг препарата один раз в шесть месяцев снижение когнитивных функций по шкале CDR-SB оказалось примерно на 26% медленнее по сравнению с плацебо. На ряде других когнитивных шкал эффект оказался еще более выраженным и достигал примерно 30–50%.

Одновременно исследователи зарегистрировали снижение уровня тау-белка примерно на 50–65% по данным анализа спинномозговой жидкости и биомаркеров.

Хотя подобные результаты не соответствовали заранее запланированной статистической модели исследования, сочетание биологических изменений и положительных сигналов сразу по нескольким когнитивным шкалам заставило специалистов рассматривать препарат как потенциально перспективный.

Почему именно низкая доза оказалась наиболее эффективной

Наиболее интригующей особенностью исследования стало отсутствие ожидаемой зависимости «чем выше доза — тем лучше результат».

Обычно именно такая зависимость является одним из наиболее убедительных доказательств действия препарата.

В случае диранерсена произошло противоположное: максимальный клинический эффект наблюдался при самой низкой дозировке.

Причины пока неизвестны. Возможны особенности биологии тау-белка, влияние самого способа введения препарата, статистические особенности выборки или сочетание нескольких факторов одновременно.

Именно эта неопределенность не позволила исследованию формально достичь основной конечной точки и стала главным поводом для осторожности со стороны инвесторов и аналитиков.

Безопасность может оказаться важным преимуществом нового подхода

Одной из наиболее привлекательных особенностей исследования оказался профиль безопасности.

Современные препараты, удаляющие амилоид, могут вызывать так называемые ARIA — изменения в головном мозге, связанные с отеком или микрокровоизлияниями. Именно из-за этого пациентам часто требуется регулярный контроль с помощью магнитно-резонансной томографии.

При применении диранерсена подобных случаев зарегистрировано не было.

Наиболее частыми нежелательными явлениями стали головная боль, боль после люмбальной пункции и кратковременная спутанность сознания. Большинство реакций были легкими или умеренными.

При этом следует учитывать, что препарат вводится интратекально — через поясничную пункцию непосредственно в спинномозговую жидкость. Для части пациентов такой способ лечения может оказаться менее удобным по сравнению с внутривенными инфузиями или будущими подкожными формами терапии.

Что означают эти результаты для будущего лечения болезни Альцгеймера

Даже если дальнейшие исследования подтвердят эффективность диранерсена, речь вряд ли идет о замене существующих препаратов.

Скорее всего, болезнь Альцгеймера постепенно будет рассматриваться как заболевание, требующее воздействия сразу на несколько патологических процессов.

Амилоид, вероятно, запускает болезнь.

Тау во многом определяет скорость повреждения нейронов и ухудшения когнических функций.

Это делает вполне логичной будущую стратегию комбинированной терапии, при которой разные препараты будут воздействовать на различные этапы патологического процесса.

Именно поэтому успех или неудача программ, направленных против тау, имеет значение далеко не только для Biogen. Аналогичные технологии разрабатывают и другие биотехнологические компании, а положительные результаты могут изменить всю исследовательскую стратегию отрасли.

При этом важно помнить, что речь пока идет лишь об исследовании II фазы. Оно не доказывает клиническую эффективность препарата окончательно и не означает, что препарат станет новым стандартом лечения. Для подтверждения результатов потребуется крупное исследование III фазы, которое Biogen планирует начать в 2027 году.

Почему за исследованиями тау-белка теперь будут следить особенно внимательно

Главное значение новых данных заключается не столько в судьбе одного препарата, сколько в подтверждении самой научной концепции.

На протяжении многих лет считалось, что воздействовать на тау практически невозможно. Большинство предыдущих попыток завершались неудачей.

Теперь впервые получены клинические данные, позволяющие предположить, что снижение уровня тау действительно может сопровождаться замедлением прогрессирования болезни Альцгеймера.

Даже несмотря на неоднозначный дизайн исследования и необходимость дальнейшего подтверждения результатов, это существенно расширяет научные представления о том, какие механизмы можно использовать для лечения одного из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний.