Прукалоприд открывает новый путь к лечению мозгового тумана

Слабительное против «мозгового тумана»? Неожиданный эффект препарата от запора может изменить подход к лечению депрессии

Когда депрессия закончилась, а болезнь — нет

Большинство людей воспринимают депрессию как заболевание эмоций. Кажется, что если человек перестал испытывать подавленность, значит, он выздоровел.

Современная психиатрия показывает, что все значительно сложнее.

Даже после исчезновения основных симптомов многие пациенты продолжают жаловаться на забывчивость, невозможность сосредоточиться, медленное мышление, ощущение постоянной «заторможенности» и снижение продуктивности. Именно эти жалобы пациенты часто называют «мозговым туманом» (в оригинале — brain fog).

По данным многочисленных исследований, во время депрессивного эпизода когнитивные нарушения испытывают около 80% пациентов, а после наступления ремиссии субъективные проблемы с памятью и вниманием сохраняются более чем у 40% людей. Эти нарушения напрямую связаны с риском повторного эпизода заболевания и ухудшают профессиональное и социальное функционирование.

Парадокс заключается в том, что сегодня практически не существует зарегистрированных препаратов, специально предназначенных для лечения именно когнитивных симптомов депрессии.

Почему ученые вообще решили изучать слабительное

На первый взгляд идея выглядит странно.

Прукалоприд известен гастроэнтерологам как средство для лечения хронического запора. Однако его основная мишень находится не только в кишечнике.

Препарат является селективным агонистом серотониновых рецепторов 5-HT4.

Именно здесь начинается самая интересная часть истории.

Серотонин обычно воспринимают исключительно как «гормон хорошего настроения», однако разные его рецепторы выполняют совершенно разные функции. Рецепторы 5-HT4 широко представлены не только в кишечнике, но и в гиппокампе — структуре мозга, играющей ключевую роль в формировании памяти и обучении.

За последние годы накопилось большое количество экспериментальных данных, показывающих, что активация этих рецепторов:

• усиливает нейропластичность;
• стимулирует образование новых синапсов;
• повышает высвобождение ацетилхолина;
• влияет на глутаматную передачу;
• способствует процессам обучения и запоминания.

Именно поэтому исследователи предположили, что давно известный гастроэнтерологический препарат может оказаться лекарством совсем для другой области медицины.

Что именно проверяли ученые

Исследование было выполнено как двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание.

В него вошли 50 взрослых людей в возрасте от 18 до 40 лет.

Все участники:

• перенесли минимум два эпизода большого депрессивного расстройства;
• находились в ремиссии не менее шести месяцев;
• не принимали психотропные препараты;
• не соответствовали критериям текущей депрессии.

Одни участники получали прукалоприд в стандартной зарегистрированной дозе 2 мг в сутки (после двухдневного титрования), другие — плацебо. Продолжительность лечения составляла 7–10 дней.

Испытание было намного сложнее обычного теста памяти

Исследователи оценивали сразу несколько когнитивных функций.

Использовались:

• тест слуховой вербальной памяти (Auditory Verbal Learning Test);
• N-back — классический тест рабочей памяти;
• Digit Symbol Substitution Test — оценка скорости обработки информации;
• Trail Making Test — внимание и исполнительные функции;
• несколько тестов эмоционального восприятия и распознавания лиц.

Такой набор позволяет достаточно полно оценить различные компоненты когнитивной деятельности, а не только память.

Что оказалось самым неожиданным

После недели терапии участники, принимавшие прукалоприд, продемонстрировали улучшения сразу по нескольким направлениям.

Они:

• быстрее выполняли задания на рабочую память;
• лучше запоминали слова;
• точнее распознавали выражения лиц;
• показывали лучшие суммарные результаты по комплексной оценке памяти и исполнительных функций.

Особенно интересными оказались объединенные показатели («композитный анализ»). По сравнению с группой плацебо у пациентов на прукалоприде отмечалось одновременно более быстрое выполнение заданий (z = –0,69) и более высокая точность (z = +0,59), что соответствует эффекту умеренной величины.

Самый важный момент исследования

Наиболее интересным оказался вовсе не масштаб эффекта.

Ключевой вывод заключается в другом.

Прукалоприд практически не изменял эмоциональную обработку информации.

Большинство современных антидепрессантов сначала начинают менять эмоциональные реакции человека — например, уменьшают негативное восприятие окружающего мира, а затем постепенно улучшается настроение.

Здесь ученые увидели совершенно другую картину.

Препарат преимущественно воздействовал именно на так называемые «холодные» когнитивные функции — память, внимание, скорость обработки информации и исполнительный контроль. Эмоциональные показатели менялись минимально.

Это может означать существование принципиально нового терапевтического механизма.

Почему это может работать

Авторы обсуждают сразу несколько возможных механизмов.

Первый связан с гиппокампом. Именно эта область мозга особенно страдает при депрессии: уменьшается ее объем, нарушаются связи с префронтальной корой и миндалевидным телом. Активация рецепторов 5-HT4 может усиливать пластичность гиппокампа и облегчать процессы формирования памяти.

Второй механизм связан с ацетилхолином — одним из главных медиаторов внимания и обучения.

Третий — с повышением уровня BDNF (brain-derived neurotrophic factor), который часто называют одним из ключевых факторов восстановления нервной ткани.

Наконец, исследователи обсуждают влияние оси «кишечник—мозг». Поскольку подавляющее большинство серотонина синтезируется именно в кишечнике, воздействие на периферические серотониновые рецепторы потенциально может влиять и на процессы воспаления, микробиоту и когнитивные функции. Пока это остается гипотезой, но она активно изучается.

Безопасность оказалась вполне ожидаемой

Поскольку прукалоприд давно применяется в гастроэнтерологии, его профиль безопасности хорошо известен.

В данном исследовании серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было.

Не выявлено значимых различий между группами по частоте головной боли, болей в животе, тошноты, диареи, головокружения или других желудочно-кишечных симптомов.

Единственным статистически значимым отличием стало несколько более частое снижение аппетита у участников, принимавших препарат.

Почему пока рано говорить о новом лечении депрессии

Несмотря на высокий интерес результатов, исследование имеет важные ограничения.

Во-первых, выборка была небольшой — всего 50 человек.

Во-вторых, лечение продолжалось менее двух недель.

В-третьих, участниками были молодые взрослые до 40 лет, преимущественно с высоким уровнем образования, поэтому результаты нельзя автоматически переносить на пожилых пациентов или более широкую популяцию.

Кроме того, исследование изучало людей в ремиссии, а не пациентов с текущим депрессивным эпизодом. Поэтому пока неизвестно, поможет ли препарат людям с активной депрессией или выраженными когнитивными нарушениями.

Наконец, речь пока идет лишь об улучшении результатов когнитивных тестов. Исследование не оценивало, приведут ли эти изменения к более успешному возвращению к работе, повышению качества жизни или снижению риска рецидива заболевания.

Почему эта работа может оказаться важнее, чем кажется

Последние десятилетия разработка антидепрессантов в основном была сосредоточена на борьбе с нарушениями настроения.

Новая работа предлагает изменить саму философию лечения.

Если когнические нарушения являются самостоятельной частью депрессии, то и лечить их, возможно, нужно отдельно.

В таком случае старые препараты могут получить совершенно новое применение благодаря стратегии репозиционирования лекарств (drug repurposing). Это существенно сокращает сроки разработки, поскольку безопасность подобных препаратов уже хорошо изучена.

Именно поэтому исследование вызвало столь большой интерес у специалистов.