Старое лекарство помогло обнаружить скрытую систему экономии воды в почках

Ученые нашли второй механизм концентрации мочи, который работает без вазопрессина

Что именно изучали ученые

Исследование началось почти случайно.

Команда нефролога Фуада Шебиба изучала аутосомно-доминантную поликистозную болезнь почек (АДПКБ) — наследственное заболевание, при котором в почках постепенно формируются многочисленные кисты, заполненные жидкостью.

Сегодня одним из основных препаратов для замедления прогрессирования болезни является толваптан. Он блокирует рецепторы вазопрессина и снижает образование кист. Однако у такого подхода есть серьезный недостаток: пациенты начинают выделять огромное количество мочи и вынуждены постоянно пить воду.

Исследователи искали способы повлиять на сигнальные пути, связанные с ростом кист, и протестировали несколько веществ. Среди них оказался пробенецид — препарат, появившийся еще в 1940-х годах.

Но произошло неожиданное.

Вместо ухудшения ситуации пробенецид начал замедлять процессы, связанные с заболеванием и одновременно уменьшать выраженность полиурии.

Именно этот результат заставил ученых искать скрытый механизм.

Почему открытие оказалось неожиданным

Пробенецид известен врачам уже более 80 лет.

Первоначально его использовали для замедления выведения пенициллина почками во время Второй мировой войны, когда антибиотик был дефицитным.

Позже препарат начали применять при подагре, поскольку он влияет на обмен мочевой кислоты.

На первый взгляд связь между подагрой, мочевой кислотой и удержанием воды в организме выглядит маловероятной.

Однако именно здесь и находился ключевой механизм.

Момент осознания: мочевая кислота оказалась сигнальной молекулой

Долгое время мочевую кислоту рассматривали преимущественно как побочный продукт обмена пуринов.

Она ассоциировалась главным образом с подагрой и мочекаменной болезнью.

Проще говоря, клетка использует ее не только как отход обмена веществ, но и как источник информации.

Когда концентрация растворенной мочевой кислоты внутри клетки увеличивается, запускается каскад биохимических реакций, который в конечном итоге помогает удерживать воду в организме.

Это совершенно иной взгляд на роль мочевой кислоты в физиологии человека.

Как работает новый путь удержания воды

В центре механизма находится белок AQP2 — аквапорин-2.

Его можно представить как специальный водный канал в клетках собирательных трубочек почек.

Чем больше таких каналов находится на поверхности клетки, тем активнее почка возвращает воду обратно в организм и тем более концентрированной становится моча.

До сих пор считалось, что главным регулятором этого процесса является вазопрессин.

Схема выглядела относительно простой:

• мозг выделяет вазопрессин;
• вазопрессин связывается с рецепторами в почках;
• на поверхности клеток появляется больше AQP2;
• вода возвращается в кровь.

Исследование показало существование альтернативного маршрута.

Мочевая кислота внутри клетки активирует фермент PDE4, меняет внутриклеточный энергетический баланс и запускает фермент AMPK. В результате аквапорин-2 перемещается к поверхности клетки даже тогда, когда вазопрессиновый путь заблокирован.

Именно это стало главным открытием работы.

Почему это особенно важно для пациентов с поликистозом почек

Толваптан остается одним из немногих препаратов, способных замедлять прогрессирование АДПКБ.

Проблема в том, что блокада вазопрессина одновременно вызывает сильную потерю воды.

Многие пациенты ежедневно выделяют по 5–7 литров мочи.

Это приводит к:

• постоянной жажде;
• частому мочеиспусканию;
• многократным ночным пробуждениям;
• снижению качества жизни;
• отказу от терапии.

Новое исследование показало, что пробенецид способен частично компенсировать этот эффект, используя вазопрессин-независимый путь удержания воды.

Что показали эксперименты на животных

У мышей, получавших толваптан, развивалась выраженная полиурия.

После добавления пробенецида объем мочи снижался на 43–68% в зависимости от дозы препарата. При этом сохранялось основное преимущество толваптана — способность замедлять рост кист.

Это важный момент.

Исследователям удалось разделить два эффекта, которые раньше считались практически неразделимыми:

• противокистозное действие препарата;
• чрезмерную потерю воды.

Первые данные у людей

Особенно интересной оказалась небольшая клиническая работа SereNDIpity.

В исследование включили 17 пациентов с АДПКБ, уже получавших толваптан. После добавления пробенецида средний объем мочи уменьшился примерно на 30%.

Количество ночных походов в туалет снизилось почти в четыре раза — с 3,9 до 0,9 эпизода за ночь. Также улучшились показатели качества жизни пациентов.

Для людей, которые годами вынуждены просыпаться несколько раз за ночь, это может иметь большое значение.

Почему открытие выходит далеко за пределы поликистоза

Работа важна не только для пациентов с АДПКБ.

Она меняет фундаментальное представление о том, как почки регулируют водный баланс.

Ранее вазопрессин считался главным дирижером этого процесса.

Теперь становится понятно, что существует как минимум еще одна самостоятельная система управления водой, основанная на внутриклеточном транспорте мочевой кислоты.

Это открывает новые направления исследований при:

• несахарном диабете;
• нарушениях концентрации мочи;
• хронических заболеваниях почек;
• состояниях с избыточной потерей жидкости.

До нового лекарства еще далеко

Несмотря на впечатляющие результаты, открытие пока не означает появления нового лечения.

Исследование показало существование механизма и продемонстрировало его потенциальную клиническую значимость.

Однако пробенецид не является идеальным инструментом для воздействия на этот путь. Авторы подчеркивают, что необходимы более селективные препараты, способные точнее управлять транспортом мочевой кислоты в клетках почек.

Кроме того, клиническое исследование было небольшим и открытым, поэтому результаты еще предстоит подтвердить в более крупных испытаниях.