При болезни Альцгеймера память может не подвести первой — и это мешает получить лечение

До 85% пациентов с атипичной формой болезни могут не соответствовать критериям антиамилоидной терапии, хотя многие из них находятся на ранней стадии

Болезнь Альцгеймера принято связывать прежде всего с ухудшением памяти. Человек забывает недавние события, повторяет вопросы, теряет вещи — именно такой сценарий знаком большинству людей.

Но болезнь может начинаться иначе. Один человек сначала перестаёт правильно воспринимать пространство и увиденное. Другому становится трудно подбирать слова. Третий теряет способность планировать последовательность действий, хотя память ещё относительно сохранна.

Причина при этом может быть той же — болезнь Альцгеймера.

Новое исследование показывает неожиданный практический парадокс: именно необычная форма заболевания может уменьшить шансы пациента соответствовать критериям лечения препаратами, разработанными для ранней болезни Альцгеймера.

Одна болезнь может начинаться четырьмя совершенно разными способами

Исследователи Mayo Clinic проанализировали данные 184 пациентов с подтверждённой биомаркерами атипичной болезнью Альцгеймера.

У 98 была задняя корковая атрофия. При ней особенно заметны нарушения зрительного восприятия и пространственной ориентации: человеку может становиться трудно правильно интерпретировать то, что он видит, ориентироваться в пространстве или выполнять зрительно-пространственные задачи.

У 42 пациентов была логопеническая форма первичной прогрессирующей афазии. Здесь болезнь прежде всего проявляется нарушениями речи и подбора слов.

Ещё у 37 была дизэкзекутивная форма болезни Альцгеймера — на первый план выходят проблемы с планированием, организацией действий и решением задач.

У семи наблюдался кортикобазальный синдром, связанный с патологией болезни Альцгеймера, при котором могут сочетаться нарушения движения и мышления.

Это не четыре совершенно разные причины деменции. В исследование включали пациентов, у которых наличие патологии болезни Альцгеймера было подтверждено биомаркерами спинномозговой жидкости, амилоидной ПЭТ или, в нескольких случаях, посмертным исследованием мозга.

Различался прежде всего клинический «вход» в заболевание — то, какие функции мозга начинали заметно страдать раньше других.

Почему память может оставаться относительно сохранной

При типичной болезни Альцгеймера особенно заметно раннее нарушение эпизодической памяти — способности запоминать и вспоминать события собственной жизни.

При атипичных вариантах распределение патологических изменений может быть другим.

Авторы отмечают, что у таких пациентов нередко относительно сохранён гиппокамп — структура мозга, тесно связанная с формированием памяти. Одновременно более выраженные изменения могут возникать в других областях коры, отвечающих, например, за зрительно-пространственную обработку информации, речь или исполнительные функции.

Поэтому два человека с одной и той же основной патологией могут выглядеть совершенно по-разному.

Один забывает недавний разговор.

Другой помнит разговор, но испытывает серьёзные трудности с тем, чтобы правильно понять увиденное или организовать последовательность действий.

Именно здесь возникает проблема с критериями лечения.

Лекарства появились, но правила создавались вокруг типичной болезни

Леканемаб и донанемаб относятся к антиамилоидным моноклональным антителам. Они направлены против бета-амилоида — белка, накопление которого в мозге является одним из ключевых признаков болезни Альцгеймера.

Эти препараты изучались прежде всего у людей с ранней симптоматической болезнью: лёгкими когнитивными нарушениями или лёгкой деменцией.

Но участники ключевых клинических исследований в основном имели типичную форму заболевания, при которой доминировало ухудшение памяти. Атипичные варианты были представлены значительно хуже.

Поэтому исследователи задали практический вопрос: что произойдёт, если правила отбора, созданные преимущественно на основе типичной болезни Альцгеймера, применить к пациентам, у которых заболевание выглядит иначе?

Для этого данные каждого из 184 пациентов сопоставили с четырьмя системами критериев: критериями исследования CLARITY-AD для леканемаба, TRAILBLAZER-ALZ 2 для донанемаба, а также рекомендациями по практическому применению обоих препаратов.

Результат оказался весьма жёстким.

От 68% до 85% пациентов не прошли бы отбор

Только 14,7% участников соответствовали критериям исследования CLARITY-AD.

Для TRAILBLAZER-ALZ 2 показатель составлял 16,8%.

Практические рекомендации были несколько менее ограничительными: им соответствовали 26,6% пациентов для леканемаба и 32,1% для донанемаба.

Иными словами, в зависимости от использованной системы примерно 70–85% людей с атипичной болезнью Альцгеймера оказались бы за пределами критериев.

Можно предположить, что причина очевидна: заболевание у этих пациентов уже слишком далеко зашло.

Но именно здесь исследование становится особенно интересным.

Тест говорил «слишком поздно», а повседневная жизнь — «ещё рано»

У 82% участников глобальная оценка по шкале Clinical Dementia Rating, CDR, соответствовала ранней симптоматической болезни — очень лёгкой или лёгкой стадии.

Однако главным препятствием для соответствия критериям оказался другой инструмент — Mini-Mental State Examination, или MMSE.

Это короткий скрининговый тест когнитивных функций. Он проверяет несколько способностей: ориентацию, внимание, запоминание, воспроизведение информации, речь и выполнение определённых заданий.

В разных системах критериев порог MMSE был причиной примерно 50–67% исключений.

Особенно показателен анализ критериев леканемаба. Из-за низкого результата MMSE не соответствовали критериям 94 из 184 пациентов. Но 63 из этих 94 человек — две трети — одновременно имели CDR 0,5 или 1, то есть находились на ранней симптоматической стадии заболевания.

Получается парадокс.

Один инструмент говорил: когнитивные нарушения уже слишком выражены.

Другой показывал: по способности функционировать человек всё ещё находится на ранней стадии.

Вот где скрывается главный механизм исследования

MMSE выдаёт единый итоговый балл. Но одинаково низкий результат не обязательно означает одинаковую степень утраты самостоятельности.

Представьте пациента с задней корковой атрофией. Задание, требующее зрительно-пространственной обработки информации, может оказаться для него чрезвычайно трудным именно из-за того, какие участки мозга поражены.

Другой пациент может сильно потерять баллы из-за речевого нарушения.

Третий — из-за проблем с исполнительными функциями.

В результате специфическая слабость определённой когнитивной системы снижает общий балл теста. Если этот балл используется как граница допуска к терапии, пациент может выглядеть как человек с более тяжёлой стадией болезни, чем следует из его реальной способности справляться с повседневной жизнью.

Именно это расхождение — пожалуй, главный результат работы.

Исследование не доказывает, что MMSE «плохой» тест. Оно показывает другое: универсальный порог одного теста может работать неодинаково для разных клинических вариантов одной болезни.

Проблема начинается ещё до вопроса о лекарстве

Атипичная болезнь Альцгеймера создаёт трудности не только при отборе на лечение.

Её вообще сложнее распознать.

Если человек в 55–60 лет начинает забывать недавние события, болезнь Альцгеймера довольно быстро попадает в список возможных объяснений.

Но если в том же возрасте появляются необычные зрительно-пространственные ошибки, трудности с речью или резкое ухудшение способности планировать работу, связь с болезнью Альцгеймера менее очевидна.

Авторы исследования отмечают, что такие симптомы могут ошибочно связывать с другими неврологическими заболеваниями, психическими расстройствами или жизненным стрессом.

В исследованной группе это особенно существенно: у 77,2% пациентов симптомы начались в возрасте 65 лет или раньше.

Таким образом, возникает двойная проблема. Сначала необычная форма заболевания может затруднить своевременную диагностику. Затем те же особенности когнитивного профиля способны повлиять на результат стандартного тестирования, используемого при оценке возможности терапии.

Но из исследования не следует, что критерии нужно просто отменить

Было бы ошибкой сделать из этой работы вывод: если MMSE исключает пациента, его всё равно следует лечить антиамилоидным препаратом.

Исследование этого не проверяло.

Существуют и другие причины, по которым антиамилоидная терапия может оказаться неподходящей или слишком рискованной.

У 20,1% участников были выявлены изменения на МРТ, соответствовавшие критериям исключения хотя бы в одной из рассматриваемых систем. Среди них были выраженные изменения мелких сосудов и белого вещества, множественные лакунарные инфаркты, микро- и макрокровоизлияния, поверхностный сидероз и некоторые другие сосудистые изменения.

В зависимости от системы критериев нейровизуализационные ограничения исключали примерно 22–27% пациентов.

Это имеет особое значение для антиамилоидных антител, поскольку при их применении необходимо учитывать риск ARIA — связанных с амилоидом изменений на МРТ, включающих отёк и кровоизлияния.

Поэтому проблема не сводится к одному тесту и одному числу.

Даже подходящий пациент не обязательно получит такую же пользу

Есть ещё более фундаментальный вопрос.

Мы пока значительно хуже знаем, насколько хорошо антиамилоидная терапия работает именно при атипичных формах болезни Альцгеймера.

У таких пациентов в исследованиях нередко обнаруживают более высокую нагрузку тау-белком и более выраженную нейродегенерацию уже при первом обращении. Распределение тау при этом может соответствовать конкретному клиническому синдрому.

Авторы обсуждают гипотезу, что при высокой тау-нагрузке эффект терапии, направленной на амилоид, может отличаться. В предыдущих анализах исследований донанемаба меньшая исходная тау-нагрузка была связана с более выраженным клиническим эффектом.

Но применительно к атипичной болезни Альцгеймера это пока остаётся гипотезой.

Таких пациентов недостаточно представляли в клинических испытаниях, чтобы уверенно определить эффективность и безопасность антиамилоидной терапии отдельно для каждого атипичного варианта.

Поэтому решение проблемы — не просто расширить существующие критерии. Необходимо одновременно выяснить, кому именно лечение действительно приносит пользу.

Исследование обнаружило проблему отбора, а не доказало отказ пациентам в реальной клинике

Работа была ретроспективной.

Большинство пациентов обследовались ещё до того, как антиамилоидная терапия вошла в клиническую практику. Исследователи взяли уже существующие медицинские данные и рассчитали, соответствовал бы каждый человек современным критериям.

Это означает, что 70–85% — не доля пациентов, которым врачи реально отказали в лечении.

Это оценка того, сколько пациентов не соответствовали бы конкретным исследовательским и рекомендательным критериям при их применении к этой группе.

Есть и другие ограничения. Исследование проводилось в одном специализированном центре Mayo Clinic. В части случаев стадия по CDR была определена ретроспективно по медицинской документации. Группа пациентов с кортикобазальным синдромом была очень небольшой — всего семь человек. Кроме того, результаты такой специализированной выборки нельзя автоматически переносить на всех людей с атипичной болезнью Альцгеймера.

Наконец, соответствие критериям исследования и реальное клиническое решение — не одно и то же. Врач может учитывать функциональное состояние пациента, возраст, сопутствующие заболевания, данные МРТ и индивидуальное соотношение пользы и риска.

Что исследование меняет в понимании болезни Альцгеймера

Главный урок выходит далеко за пределы леканемаба и донанемаба.

Современная медицина всё чаще пытается лечить заболевание биологически точно — например, подтверждая патологию болезни Альцгеймера с помощью амилоидных биомаркеров.

Но оценивать тяжесть заболевания мы всё ещё можем инструментами, созданными вокруг наиболее распространённого клинического варианта.

И здесь возникает несоответствие.

Биомаркер говорит, какая болезнь происходит в мозге.

Когнитивный тест показывает, насколько хорошо человек справился с конкретным набором заданий.

Функциональная оценка показывает, насколько заболевание изменило его реальную повседневную жизнь.

Эти три измерения связаны между собой, но они не идентичны.

Для типичной болезни их результаты могут достаточно хорошо совпадать. Для атипичной формы расхождение становится особенно заметным.

Следующий шаг поэтому состоит не в том, чтобы отказаться от объективных критериев, а в том, чтобы проверить более чувствительные к конкретному фенотипу способы определения стадии болезни — и одновременно включать пациентов с атипичными формами в будущие клинические исследования.