GDF15 защищает печень даже без похудения — ученые нашли связь мозга и воспаления

Гормон действует через мозг и надпочечники, переводя иммунную систему печени в менее воспалительное состояние

Жир в печени и воспаление оказались не одним и тем же процессом

Метаболически ассоциированный стеатогепатит, или MASH, — это более тяжелая форма метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени. При ней проблема уже не ограничивается накоплением жира: появляются повреждение клеток печени, воспаление и постепенно фиброз — образование рубцовой ткани.

Именно фиброз особенно важен для прогноза. По мере его прогрессирования повышается риск цирроза, декомпенсации заболевания и других тяжелых осложнений.

Логично предположить: если уменьшить массу тела и количество жира в печени, воспаление тоже должно ослабнуть. В целом снижение веса действительно может существенно улучшать течение MASH.

Но это не означает, что все компоненты заболевания управляются одним механизмом.

Именно это различие стало центральным вопросом новой работы в Cell Metabolism. Исследователи попытались выяснить, способен ли GDF15 воздействовать на воспаление печени независимо от его известных эффектов на аппетит, массу тела и стеатоз.

Что такое GDF15 и почему ученых заинтересовал этот гормон

GDF15 — growth differentiation factor 15, фактор дифференцировки роста 15. Его концентрация повышается при различных формах клеточного и метаболического стресса.

У GDF15 есть необычная особенность. Его хорошо изученный рецептор GFRAL преимущественно расположен не в печени и не в жировой ткани, а в заднем мозге.

Поэтому часть эффектов GDF15 начинается буквально в голове.

Связываясь с GFRAL, гормон способен изменять пищевое поведение и энергетический обмен. Ранее та же группа исследователей показала, что GDF15 помогает поддерживать расход энергии во время снижения веса.

Однако при MASH возник парадокс.

Высокие уровни GDF15 наблюдаются у людей с более выраженным заболеванием и фиброзом. Это можно было интерпретировать по-разному: либо гормон способствует патологическому процессу, либо просто является маркером повреждения, либо его повышение представляет собой защитную реакцию организма.

Новая работа поддерживает третью возможность.

Ученые специально отделили действие гормона от эффекта похудения

Это одна из наиболее важных деталей исследования.

Большинство основных экспериментов проводилось на самцах мышей с моделью MASH, которых содержали при температуре около 29 °C — в условиях термонейтральности.

Для человека эта техническая деталь кажется второстепенной, но для экспериментов на мышах она существенна. Обычная комнатная температура представляет для мыши умеренный холодовой стресс. Он усиливает симпатическую активность, расход энергии и термогенез и одновременно способен изменять иммунные реакции.

Это может маскировать воспалительные процессы.

Поэтому авторы использовали условия, позволяющие лучше отделить действие GDF15 от эффектов хронического холодового стресса.

Сначала исследователи изучили животных без GDF15 или без его рецептора GFRAL. У таких мышей воспаление и фиброз печени усиливались даже тогда, когда выраженность стеатоза оставалась сопоставимой.

Это был первый важный сигнал: защитный эффект системы GDF15–GFRAL может существовать отдельно от количества жира в печени.

Затем ученые провели еще более показательный эксперимент.

Одни мыши получали рекомбинантный GDF15. Другим ограничивали калорийность рациона так, чтобы потребление пищи соответствовало группе GDF15.

В результате уменьшение массы тела, стеатоза и баллонирования гепатоцитов — характерного повреждения клеток печени — оказалось сходным.

Но воспаление существенно уменьшилось только при введении GDF15. Даже за сравнительно короткий период лечения в этой группе наблюдалось и уменьшение выраженности фиброза.

То есть одинаковое уменьшение жира в печени не означало одинакового воздействия на заболевание.

Главный поворот исследования оказался в мозге

Можно было ожидать, что GDF15 непосредственно взаимодействует с иммунными клетками печени.

Однако результаты указывали на более длинный маршрут.

Вот как это работает.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, или HPA-ось, — одна из центральных систем, с помощью которых организм отвечает на стресс. Сигнал из мозга через гипофиз достигает надпочечников, которые выделяют глюкокортикоиды.

У человека главным таким гормоном является кортизол, у мышей — кортикостерон.

В эксперименте GDF15 повышал уровень кортикостерона и активировал в печени гены, связанные с глюкокортикоидным рецептором. Простое ограничение калорий такого эффекта не давало.

Еще важнее другое: когда у животных отсутствовал рецептор GFRAL, GDF15 уже не уменьшал воспаление и фиброз.

Значит, для этого эффекта требовалось восприятие сигнала GDF15 через GFRAL.

Гормон не просто уменьшал число иммунных клеток — он менял их состояние

Именно здесь появляется один из наиболее интересных результатов работы.

Исследователи использовали РНК-секвенирование, протеомику и пространственную транскриптомику — метод, позволяющий увидеть, какие генетические программы активны в разных клетках непосредственно внутри ткани.

На графической схеме исследования этот механизм представлен как цепочка GDF15–GFRAL–HPA-ось–глюкокортикоиды, после которой воспалительная и фибротическая «ниша» печени становится менее активной.

Особенно заметные изменения происходили в макрофагах.

К ним относятся клетки Купфера — резидентные макрофаги печени, которые постоянно находятся внутри органа и участвуют в иммунном контроле, переработке липидов и реакции на повреждение.

Под действием GDF15 в них усиливались противовоспалительные программы и подавлялись некоторые сигналы, связанные с воспалительной активацией.

Изменения обнаружили и в других клеточных популяциях.

По сравнению с одним лишь ограничением калорий GDF15 уменьшал присутствие провоспалительных макрофагов, плазматических B-клеток и активированных звездчатых клеток печени — клеток, которые играют центральную роль в образовании фиброзной ткани.

Более того, ослабевало взаимодействие между этими клетками.

Проще говоря, GDF15 не просто «убирал воспалительные клетки». Он менял саму среду, в которой они общаются и поддерживают хроническое воспаление.

Вот что действительно меняет понимание MASH

Главный инсайт исследования заключается не в том, что найден еще один гормон, влияющий на печень.

Гораздо интереснее другое.

В эксперименте ограничение калорий и GDF15 давали сходное уменьшение стеатоза. Однако молекулярная картина печени была совершенно разной.

При GDF15 изменялось примерно на 50% больше генов, чем при сопоставимом ограничении калорий, а пересечение между двумя наборами измененных генов было небольшим. GDF15 преимущественно воздействовал на иммунные программы, тогда как ограничение калорий сильнее отражалось на метаболизме жирных кислот и других метаболических путях.

Это и есть «момент осознания»: две печени могут потерять примерно одинаковое количество жира, но их воспалительное состояние при этом может различаться.

Следовательно, уменьшение стеатоза нельзя автоматически считать полным эквивалентом контроля воспаления.

Глюкокортикоиды оказались не побочным эффектом, а частью механизма

Авторы дополнительно проверили предполагаемый путь в другой модели повреждения печени — с использованием четыреххлористого углерода.

В этом эксперименте GDF15 не изменял массу тела или потребление пищи, но по-прежнему повышал кортикостерон и активировал связанные с глюкокортикоидным рецептором противовоспалительные гены.

Затем исследователи заблокировали глюкокортикоидный рецептор мифепристоном.

После этого характерные молекулярные эффекты GDF15 исчезли.

Так авторы получили дополнительное подтверждение цепочки: GDF15 → GFRAL → HPA-ось → глюкокортикоиды → глюкокортикоидный рецептор в печени → противовоспалительная программа.

При этом исследование не показало, что защитный эффект требует α- или β-адренергической передачи сигналов. Это помогло еще точнее отделить новый механизм от других известных действий GDF15.

Что известно о GDF15 и печени у людей

Здесь необходима осторожность.

Основные доказательства работы получены на мышах. Это механистическое доклиническое исследование, а не клиническое испытание терапии GDF15 у пациентов с MASH.

Авторы все же попытались проверить, согласуются ли результаты с человеческими данными.

Они проанализировали людей с редким вариантом GDF15 Cys211Gly, связанным с потерей функции гормона. У носителей отмечался более высокий уровень АСТ — одного из биохимических маркеров повреждения печени — и тенденция к повышению АЛТ.

Дополнительный генетический анализ показал тенденцию к обратной связи между GDF15 и фиброзом/циррозом печени.

Но эти данные значительно слабее экспериментов на животных.

Авторы прямо указывают, что статистическая мощность анализа была ограничена, а использованные случаи фиброза и цирроза объединяли заболевания печени разного происхождения. Поэтому говорить о доказанном защитном эффекте GDF15 у людей пока нельзя.

Почему из этой работы еще не следует новое лечение печени

Исследование не означает, что пациентам с MASH следует повышать GDF15 или воздействовать на кортизол.

Это особенно важно из-за механизма, который обнаружили ученые. Глюкокортикоиды оказывают множество системных эффектов, и их длительное фармакологическое применение само по себе может приводить к серьезным метаболическим и другим нежелательным последствиям.

Неизвестно и то, насколько точно обнаруженная у мышей цепочка работает у человека.

Есть и другие ограничения.

В основных экспериментах использовались только самцы мышей. Авторы не определили конкретные нервные цепи, расположенные ниже GFRAL, которые обеспечивают передачу сигнала. Не исключена и возможность существования очень небольшого количества GFRAL в периферических клетках, которое современные методы обнаруживают недостаточно хорошо.

Для подтверждения клинической значимости понадобятся значительно более крупные исследования людей, в том числе пациентов с подтвержденным биопсией MASH.

Лечение MASH может потребовать двух разных ударов

Практическое значение работы поэтому скорее концептуальное, чем клиническое.

Современные подходы к метаболической болезни печени во многом направлены на снижение массы тела, улучшение обмена веществ и уменьшение стеатоза. Новые данные показывают, почему даже очень эффективное воздействие на эти процессы теоретически может не решить всю проблему.

Воспаление и формирование фиброза имеют собственную биологию.

Если обнаруженный механизм подтвердится у людей, одним из перспективных направлений может стать сочетание терапии, уменьшающей массу тела и содержание жира в печени, с подходами, непосредственно воздействующими на воспалительные и фибротические процессы.

Но GDF15 пока следует рассматривать прежде всего как подсказку биологии.

Организм, возможно, использует этот гормон как сигнал метаболического стресса, который через мозг запускает собственный механизм ограничения повреждения печени.