Ваши органы могут стареть с разной скоростью

ИИ научился видеть биологический возраст отдельных тканей — и исследователи нашли его следы в крови

Возраст в паспорте у человека один. Но легкие, поджелудочная железа, мозг, сосуды и другие органы могут находиться в очень разных биологических состояниях.

И самое интересное — часть этой разницы уже можно увидеть под микроскопом. Причем искусственный интеллект замечает в структуре ткани закономерности, которые человеку практически невозможно оценить количественно.

Именно это показала работа международной группы исследователей под руководством Андре Рендейру из CeMM Research Center for Molecular Medicine Австрийской академии наук и Ludwig Boltzmann Institute for Network Medicine. Исследование опубликовано в журнале Nature Medicine.

Что значит «возраст органа»

Когда говорят о биологическом возрасте, легко представить некий универсальный счетчик износа организма: человеку, например, 55 лет, а его «настоящий» биологический возраст — 48 или 62 года.

Новое исследование показывает, почему такая единственная цифра может быть слишком грубым описанием.

У каждого органа своя структура, функции, нагрузка и воздействие окружающей среды. Легкие десятилетиями контактируют с вдыхаемым воздухом. Сосуды испытывают механическую нагрузку и воздействие факторов обмена веществ. Поджелудочная железа связана с регуляцией глюкозы. Мозг имеет совершенно другую клеточную организацию.

Поэтому исследователи задали более конкретный вопрос: можно ли определить биологический возраст не всего человека, а отдельной ткани?

Для этого они использовали гистологию — изучение тонких срезов тканей под микроскопом.

ИИ получил 25 тысяч микроскопических «портретов» человеческих тканей

Основой работы стали данные проекта GTEx — Genotype-Tissue Expression Project. В исследование вошли образцы 983 человек в возрасте примерно от 20 до 70 лет.

Ученые анализировали 40 типов тканей из 29 органов: среди них мозг, сердце, легкие, почки, печень, поджелудочная железа, кишечник, кожа, сосуды и другие.

Всего было использовано 25 712 полноразмерных цифровых гистологических изображений. Для компьютерного анализа их разбили примерно на 480 миллионов небольших фрагментов.

Сначала алгоритмы глубокого обучения переводили сложнейшую микроскопическую картину каждого образца в набор числовых признаков.

И здесь исследователи получили важный результат еще до создания самих «часов»: среди изучавшихся характеристик человека именно возраст оказался сильнейшим фактором, связанным с различиями в архитектуре тканей.

Иными словами, старение оставляет в ткани структурный отпечаток.

Старение оказалось не только молекулярным, но и архитектурным

Большая часть современных «часов старения» ищет возрастные изменения на молекулярном уровне — например, по метилированию ДНК, экспрессии генов или составу белков.

Здесь подход был другим.

Исследователи фактически спросили: как выглядит постаревшая ткань?

Ответ оказался гораздо сложнее обычного «износа». С возрастом в разных органах менялись признаки атрофии, фиброза, состояния микроциркуляции, эпителия и других компонентов ткани. Например, среди повторяющихся изменений исследователи обнаружили увеличение признаков атрофии, фиброза и разрежения мелких сосудов.

То есть старение можно представить не только как накопление молекулярных повреждений внутри клеток. Оно постепенно перестраивает саму архитектуру органа.

И именно эту перестройку научился считывать искусственный интеллект.

Как работают «тканевые часы»

Для каждого типа ткани исследователи обучили отдельную модель предсказывать хронологический возраст человека по гистологическому изображению.

После этого становилось интересно не столько само предсказание, сколько ошибка.

Представьте двух 50-летних людей. Ткань одного из них модель оценивает примерно в 45 лет, другого — в 60.

Разницу между предсказанным и хронологическим возрастом авторы использовали как возрастной разрыв (age gap). Именно он служил показателем того, насколько структура конкретной ткани выглядит моложе или старше ожидаемого.

В среднем абсолютная ошибка тканевых часов составляла около 4,9 года.

Но главный вопрос заключался в другом: имеет ли этот математический возраст какое-либо отношение к реальной биологии?

Оказалось, что имеет.

Больший биологический возраст тканей был связан с более короткими теломерами, большим количеством патологических изменений и сопутствующих заболеваний. Причем некоторые патологические признаки лучше отражались возрастным разрывом ткани, чем обычным календарным возрастом.

Например, в мозжечке высокий возрастной разрыв сопровождался изменениями, связанными с потерей миелина и ишемией. В аорте — утолщением стенки и нарушением ее структуры, характерными для сосудистой патологии.

Самый важный поворот — у человека нет единого темпа старения

Затем исследователи сравнили разные ткани одного человека.

И здесь привычная идея «биологического возраста» начинает меняться.

У части людей ткани выглядели относительно молодыми сразу в нескольких органах. У других возрастные показатели находились примерно около ожидаемых значений. Были люди, у которых особенно выделялся один орган, и люди с повышенным возрастным разрывом сразу во многих тканях.

Авторы условно описывают такие варианты как «устойчивое», среднее, одноорганное, многоорганное и системное старение.

Это и есть один из главных результатов исследования: старение организма оказалось мозаичным процессом.

Болезни тоже оставляют разные «возрастные следы»

Исследователи сопоставили возрастные разрывы тканей с клиническими и демографическими характеристиками.

Некоторые связи выглядели ожидаемо. Хронические заболевания дыхательной системы сильнее всего ассоциировались с ускоренным старением легочной ткани, а диабет 2-го типа — с возрастными изменениями поджелудочной железы.

Но встречались и более системные картины.

Например, почечная недостаточность была связана с повышенными признаками старения не только почек, но и нескольких других тканей.

Важно правильно понимать эти результаты. Исследование было преимущественно поперечным и использовало посмертные образцы GTEx. Поэтому оно показывает ассоциации, но не доказывает, что одно состояние вызывает ускоренное старение конкретного органа.

Авторы прямо называют этот анализ исследовательским картированием связей, а не доказательством причинности.

А можно узнать возраст органов без биопсии?

Здесь начинается наиболее перспективная — и одновременно наиболее предварительная — часть работы.

Чтобы посмотреть под микроскопом на ткань поджелудочной железы или мозга, нужен образец самого органа. Для массовой диагностики такой подход очевидно непрактичен.

Поэтому исследователи попытались «перевести» найденный в тканях язык старения на язык крови.

У тех же участников GTEx были доступны данные об активности генов. Ученые сопоставили экспрессию генов в крови с возрастными разрывами, которые ранее определили непосредственно по гистологии разных органов.

На основе этих данных были созданы модели, пытающиеся предсказывать тканеспецифические возрастные разрывы уже по крови.

Затем их проверили на независимых наборах данных.

Один анализ крови потенциально может рассказать о разных органах

Для внешней проверки использовали образцы крови 1205 человек: 577 здоровых и 628 с различными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Крона, диабет, муковисцидоз, васкулит, системную красную волчанку и язвенный колит. Отдельно анализировали людей, перенесших инсульт.

Полученные сигналы оказались не одинаковыми для всех заболеваний.

При болезни Альцгеймера статистически значимо повышенный возрастной разрыв обнаруживался именно для мозга.

При болезни Крона модель показывала более выраженные изменения сразу в нескольких отделах желудочно-кишечного тракта.

При инсульте наиболее сильное отклонение также приходилось на мозг.

Это особенно интересно потому, что алгоритм не просто выдавал универсальную цифру «организм старше нормы». Он воспроизводил определенную органную специфичность заболеваний.

Именно здесь появляется потенциально новая диагностическая идея: кровь может содержать достаточно информации, чтобы косвенно оценивать состояние отдельных органов, если заранее научить модель тому, как их старение выглядит непосредственно в ткани.

Но это еще не «анализ крови на возраст мозга»

До клинического теста здесь остается большая дистанция.

Авторы подчеркивают ключевое ограничение: в независимых выборках с заболеваниями у них были образцы крови, но не было одновременно взятых образцов соответствующих органов. Поэтому невозможно напрямую проверить абсолютную точность предсказанного тканевого возраста у этих людей.

Еще важнее другое.

Исследование изучало людей, у которых заболевание уже существовало.

Поэтому пока неизвестно, появляется ли повышенный возрастной разрыв органа до развития болезни и способен ли такой показатель действительно предсказывать ее появление у здорового человека.

Чтобы ответить на этот вопрос, потребуются проспективные исследования: кровь необходимо взять у людей до заболевания, а затем наблюдать за ними в течение многих лет.

Есть и другие ограничения. Основная выборка GTEx включала примерно вдвое больше мужчин, чем женщин. Часть тканевых часов для женской репродуктивной системы работала хуже из-за небольшого числа образцов. Кроме того, использовались посмертные ткани, а их состояние может зависеть от времени между смертью и забором материала, хотя исследователи учитывали этот фактор статистически.

Наконец, изображения тканей зависят от способов окрашивания, подготовки препаратов и оборудования лаборатории. Для реального клинического применения такие различия придется стандартизировать.

Биологический возраст может оказаться не числом, а картой

Работа не доказывает, что теперь можно сдать кровь и узнать, насколько «стары» сердце, мозг или поджелудочная железа.

Но она меняет сам способ постановки вопроса.

Вместо поиска единственного биологического возраста исследователи получают возможность строить своего рода карту организма: какие ткани соответствуют ожидаемому возрасту, какие выглядят моложе, а какие демонстрируют более выраженную структурную перестройку.

Это особенно важно для медицины старения. Если будущие исследования подтвердят, что такие изменения появляются до клинических проявлений болезни, тканеспецифические часы могут превратиться из инструмента описания старения в инструмент наблюдения за здоровьем отдельных органов.

Пока же наиболее надежный вывод гораздо фундаментальнее: время внутри человеческого организма идет не с одной скоростью.