Почему ревматоидный артрит выбирает одни суставы и почти не трогает другие

Исследование показало, что часть уязвимости сустава может формироваться еще до рождения

Ревматоидный артрит распространяется по организму через иммунную систему. Поэтому кажется логичным ожидать, что похожие суставы должны подвергаться примерно одинаковому риску.

Но этого не происходит.

В пальцах рук проксимальные межфаланговые суставы — PIP, расположенные примерно посередине пальца, — часто поражаются при ревматоидном артрите. А дистальные межфаланговые суставы, DIP, находящиеся ближе к ногтям, обычно остаются относительно сохранными.

Оба типа суставов находятся буквально в нескольких сантиметрах друг от друга. Оба участвуют в движении пальцев. К обоим поступает одна и та же кровь и действует одна и та же иммунная система.

Почему тогда воспаление предпочитает один сустав другому?

Исследование, опубликованное в Nature Immunology, предлагает неожиданную часть ответа: эти суставы изначально устроены по-разному — причем различия появляются еще до рождения.

Ревматоидный артрит оказался не только историей об иммунной системе

При ревматоидном артрите иммунные процессы поддерживают воспаление синовиальной оболочки — ткани, выстилающей сустав. Со временем хроническое воспаление может повреждать хрящ, кость и окружающие структуры.

Но давно существует проблема, которую чисто иммунное объяснение не решает: системная иммунная активация не приводит к одинаковому воспалению всех суставов.

Исследователи из Kennedy Institute of Rheumatology Оксфордского университета решили посмотреть на проблему с другой стороны.

Вместо вопроса «почему иммунитет атакует сустав?» они фактически задали другой:

Для этого ученые сравнили развивающиеся PIP- и DIP-суставы человеческих пальцев на сроках примерно от 8 до 14 недель после зачатия. Такой подход позволил изучить ткани до появления артрита, возраста, образа жизни и многолетнего воздействия воспаления.

Именно здесь находится ключевая особенность работы: исследователи изучали не последствия болезни, а исходную биологическую архитектуру суставов.

65 тысяч клеток показали, что два похожих сустава на самом деле не одинаковы

Ученые использовали сразу несколько методов: секвенирование РНК отдельных клеток, пространственный анализ тканей, микроскопию и высокоразрешающую рентгеновскую томографию.

В клеточный атлас вошли 65 705 клеток развивающихся суставов. Около 96,5% из них составляли стромальные клетки — прежде всего будущие фибробласты и клетки хряща.

Фибробласты часто воспринимают просто как строительные клетки соединительной ткани. Но их функция гораздо шире.

Они формируют и поддерживают тканевую среду, взаимодействуют с кровеносными сосудами и иммунными клетками, участвуют в восстановлении тканей и могут активно менять свое поведение при воспалении.

И оказалось, что состав таких клеток в двух типах суставов различается.

Особенно внимание исследователей привлекла популяция фибробластов с маркером PI16.

В уязвимых суставах клеток PI16+ оказалось значительно больше

На поздних исследованных стадиях развития PI16-положительные фибробласты составляли в среднем около 24,5% соответствующей популяции стромальных клеток в PIP-суставах против примерно 15,2% в DIP.

Другой метод — анализ площади ткани с PI16 — дал еще более заметную разницу: сигнал PI16 в PIP-суставах был примерно в 2,6 раза выше.

Важно не только количество этих клеток, но и место, где они располагались.

PI16+ фибробласты концентрировались:

• возле кровеносных сосудов;
• на границах сухожилий и связок;
• в соединительнотканных участках вокруг формирующегося сустава.

Это интересно потому, что воспаление сухожильных оболочек — теносиновит — может появляться на ранних этапах ревматоидного артрита, иногда еще до типичного воспаления сустава.

Авторы поэтому предполагают, что такая клеточная ниша может быть одним из мест, где воспалительный процесс получает возможность закрепиться или распространяться.

Но это пока механизм-кандидат, а не доказанная последовательность развития заболевания у человека.

Главный поворот: клетка может быть нормальной до тех пор, пока среда не станет воспалительной

Исследователи выделили PI16+ фибробласты и воздействовали на них двумя важными воспалительными сигналами — TNF и интерлейкином-1β.

Оба типа исследованных фибробластов включали общую воспалительную программу. Повышалась активность генов, связанных, например, с такими медиаторами, как CCL2, CCL3, CCL5, IL-6 и IL-1β.

Однако PI16+ клетки реагировали не совсем так же, как остальные.

В обычных условиях их молекулярный профиль был связан с организацией тканей, клеточной адгезией, поддержанием сосудов и сухожильно-связочных структур.

После воздействия воспалительных цитокинов часть этих программ ослабевала, одновременно менялись пути, связанные с хемотаксисом — управлением перемещением клеток — и иммунными взаимодействиями.

Именно здесь возникает «момент осознания».

Различие между уязвимым и менее уязвимым суставом может заключаться не в наличии какой-то изначально «плохой» клетки. Важнее может быть то, какие клетки присутствуют в ткани, где они расположены и во что превращается их поведение после появления воспалительного сигнала.

Иными словами, заболевание зависит не только от того, кто запускает воспаление, но и от того, в какую тканевую среду этот сигнал попадает.

Даже форма синовиальной оболочки была разной еще до рождения

Различия не ограничивались отдельными клетками.

С помощью синхротронной рентгеновской томографии исследователи реконструировали трехмерное строение развивающихся суставов.

PIP-сустав оказался окружен более сложной системой сухожилий. Отличалась и синовиальная оболочка.

В DIP-суставах она представляла собой сравнительно тонкую структуру. В PIP на ладонной стороне формировался значительно более объемный синовиальный участок.

По измерениям трех образцов PIP имел существенно больший объем ладонной синовиальной ткани.

Такая архитектура, вероятно, связана прежде всего с функцией сустава. PIP обеспечивает значительную часть сгибания пальца, необходимого для захвата предметов, и окружен сложными сухожильными структурами.

Но функциональное преимущество может иметь биологическую цену: больше ткани и определенная организация клеточных ниш потенциально создают больше возможностей для взаимодействия между сосудистыми, стромальными и иммунными процессами.

Это пока гипотеза, а не доказательство причинности.

Синовиальная оболочка тоже формируется сложнее, чем считалось

Работа дала еще один интересный результат.

Клетки внутреннего слоя синовиальной оболочки, участвующие в создании среды для плавного движения сустава, вероятно, возникают как минимум из двух клеточных источников.

Одна линия связана с фибробластами окружающих мягких тканей, другая — с клетками в зоне будущего хряща.

Исследователи обнаружили общую программу, которая переводит разные клетки в состояние синовиальной выстилки. Среди сигналов, способных участвовать в этом процессе, оказались низкая концентрация кислорода — гипоксия — и сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста EGFR.

В эксперименте сочетание гипоксии с лигандами семейства EGF усиливало экспрессию характерных маркеров синовиальной выстилки.

Это фундаментальная часть исследования. Она показывает, что идентичность клетки определяется не только ее происхождением, но и локальной средой внутри формирующегося сустава.

Почему находка PI16+ фибробластов особенно заинтересовала исследователей

Ученые сравнили эмбриональные клетки с уже опубликованными данными по синовиальной ткани взрослых людей с ревматоидным артритом и остеоартритом.

Некоторые клеточные программы оказались похожими.

Эмбриональные PI16+ клетки имели транскрипционное сходство с определенными субпопуляциями фибробластов подлежащего слоя синовиальной оболочки взрослых суставов — именно той зоны, которая играет важную роль в воспалительных процессах при ревматоидном артрите.

Кроме того, сигнатура PI16+ фибробластов встречалась в клеточных атласах и других тканей, особенно при воспалительных и фибротических заболеваниях.

Это позволяет авторам предложить более общий принцип: разные органы могут иметь локальные клеточные ниши, которые делают конкретные участки ткани более восприимчивыми к воспалению.

Но это еще не означает, что PI16 является универсальной «причиной воспаления». Исследование показывает ассоциацию, пространственную закономерность и биологически правдоподобный механизм, требующий дальнейшей проверки.

Исследование не говорит, что судьба человека определяется до рождения

Здесь особенно важно провести границу между находкой и ее возможной интерпретацией.

Авторы не показали, что наличие определенного количества PI16+ клеток предсказывает, у кого впоследствии разовьется ревматоидный артрит.

Они также не прослеживали людей от эмбрионального периода до взрослого заболевания — такой эксперимент практически невозможен.

Работа изучает различия между типами суставов, а не индивидуальный риск конкретного человека.

Поэтому вывод «ревматоидный артрит закладывается еще в утробе» был бы слишком сильным.

Корректнее сказать иначе: часть анатомической и клеточной среды, которая потенциально влияет на то, где воспаление легче закрепляется, формируется задолго до возникновения заболевания.

Иммунные механизмы, генетика и многочисленные факторы взрослой жизни никуда не исчезают. Исследование добавляет к ним еще один уровень — биологию самой ткани.

Что это может изменить в лечении ревматоидного артрита

Немедленных новых методов лечения эта работа не предлагает.

Но она меняет сам вопрос, который можно задавать при поиске терапевтических мишеней.

Традиционный подход к аутоиммунному заболеванию в значительной степени сосредоточен на иммунных клетках и воспалительных молекулах. Современные препараты, блокирующие TNF и другие иммунные пути, действительно подтверждают эффективность такой стратегии.

Новое исследование предполагает, что потенциальной мишенью может быть и тканевая среда, в которой развивается воспаление.

В будущем исследователям предстоит понять, сохраняются ли специфические PI16+ ниши в тех же местах у взрослых людей, как именно они изменяются перед началом ревматоидного артрита и возможно ли воздействовать на их патологическое состояние, не нарушая нормальные функции соединительной ткани.

Пока это фундаментальная биология, а не готовая терапевтическая концепция.

Но она предлагает более объемную картину заболевания: иммунная система может инициировать атаку, однако последствия зависят еще и от того, какую ткань эта атака встречает.