Почему при инфекции мочевого пузыря так часто хочется в туалет

Ученые обнаружили нервную систему тревоги, которая превращает боль и частое мочеиспускание в часть защиты от бактерий

Инфекция мочевых путей способна заставить человека снова идти в туалет через несколько минут после предыдущего мочеиспускания. Возникает настойчивое ощущение, будто мочевой пузырь заполнен, хотя мочи в нем может быть совсем немного.

Новое исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), предлагает объяснение этому парадоксу. Оказывается, при инфекции мозг может получать совсем другой тип сигнала, чем при обычном наполнении мочевого пузыря.

И источник этого сигнала — особая группа нервных волокон, функция которых оставалась неясной почти два десятилетия.

У мочевого пузыря оказалось два разных способа сообщать о проблеме

В стенке мочевого пузыря находится сложная сеть чувствительных нервов — афферентов. Они передают информацию от органа к центральной нервной системе.

Большинство таких нервных окончаний расположено в мышечном слое мочевого пузыря. Они чувствуют растяжение стенки.

Проще говоря, это своеобразный датчик наполнения.

Чем больше мочи накапливается, тем сильнее растягивается стенка и тем интенсивнее сигнал: мочевой пузырь пора опорожнить.

Но примерно 20–25% афферентных окончаний расположены ближе к просвету мочевого пузыря — в слизистой, включающей уротелий и лежащую под ним собственную пластинку.

И здесь возникала загадка.

Эти так называемые мукозальные афференты плохо реагируют на обычное растяжение. Если основная работа мочевого пузыря — накапливать и выводить мочу, зачем тогда организму нужна столь плотная сеть нервов, которая почти не реагирует на его наполнение?

Авторы исследования предположили: возможно, эти нервы следят не за количеством мочи.

Они следят за опасностью.

Ученые фактически выключили один из датчиков мочевого пузыря

Чтобы проверить гипотезу, исследователям понадобилось отделить работу мукозальных нервов от остальных чувствительных волокон.

Это технически сложно: надежного молекулярного маркера, позволяющего легко выделить именно эту группу нервов, нет.

Команда разработала экспериментальную модель на самках мышей. В мочевой пузырь вводили резинифератоксин — чрезвычайно мощный активатор рецептора TRPV1, способный при определенных условиях повреждать чувствительные нервные окончания, которые его экспрессируют.

Препарат вводили непосредственно внутрь мочевого пузыря три дня подряд. Благодаря ограниченному проникновению через слизистую воздействие пришлось преимущественно на расположенные рядом с ней нервные волокна.

Через семь дней плотность соответствующих нервных окончаний в слизистой резко уменьшилась.

После этого исследователи проверили самое очевидное: не нарушилась ли нормальная работа мочевого пузыря?

Практически нет.

Реакция нервов на растяжение сохранялась. Податливость стенки не изменилась. Поведение животных при обычном мочеиспускании также существенно не отличалось от контрольной группы.

Это был первый важный результат.

Мукозальные афференты оказались не особенно нужны для того, чтобы сообщать мозгу: «мочевой пузырь наполнился».

Но ситуация полностью изменилась после появления бактерий.

Инфекция включает нервы, которые в здоровом пузыре почти молчат

Исследователи вызвали экспериментальную инфекцию мочевых путей у мышей с помощью уропатогенной Escherichia coli — UPEC, одной из основных причин бактериальных инфекций мочевых путей у человека.

Через 24 часа после заражения мукозальные нервные волокна стали значительно активнее.

Повысилась их спонтанная электрическая активность. Они стали гораздо чувствительнее к механической стимуляции слизистой.

При этом другой класс нервов — мышечные афференты, отвечающие главным образом на растяжение стенки, — аналогичной сенситизации не продемонстрировал.

Получается своеобразное переключение сенсорных систем.

В здоровом мочевом пузыре главная информация для мозга — насколько он наполнен.

Во время инфекции на первый план выходит другая система: «здесь воспаление и бактерии».

Именно она, по результатам эксперимента, связана с развитием двух хорошо знакомых проявлений инфекции — тазовой боли и учащенного мочеиспускания.

Почему при цистите хочется мочиться, даже когда мочевой пузырь почти пуст

Здесь происходит ключевой поворот исследования.

Обычно позыв к мочеиспусканию кажется простым следствием наполнения мочевого пузыря.

При инфекции это может работать иначе.

Активированные мукозальные нервы способны создавать сигнал тревоги независимо от обычного датчика растяжения. Поэтому организм инициирует более частое опорожнение даже при небольшом объеме мочи.

В эксперименте зараженные мыши действительно мочились значительно чаще, оставляя множество небольших порций мочи.

Но когда исследователи предварительно подавляли мукозальные нервные волокна, картина менялась.

Тазовая болевая чувствительность уменьшалась.

И учащенное мочеиспускание практически не развивалось.

На первый взгляд это выглядит исключительно положительным результатом: меньше боли, меньше постоянных позывов.

Но именно здесь обнаружилось самое интересное.

Когда симптомов стало меньше, бактерий стало больше

Ученые измерили количество бактерий через 24 часа после заражения.

У животных с подавленными мукозальными нервами бактериальная нагрузка в ткани мочевого пузыря была выше. При использовании одного из исследованных штаммов E. coli значительно больше бактерий обнаруживали и в почках.

Особенно наглядным оказался один результат: для штамма CFT073 бактерии достигали почек у 100% мышей после мукозальной денервации против 40% животных в контрольной группе инфекции.

Исследователи повторили часть экспериментов с другим клиническим изолятом уропатогенной E. coli — UTI89. И снова после подавления мукозальных нервов бактериальная нагрузка в мочевом пузыре оказалась выше, хотя различия в почках для этого штамма статистически значимыми не были.

Получается неожиданная картина.

По крайней мере в этой модели они участвуют в защитном поведении организма.

Частое мочеиспускание может быть частью механизма очистки

Представьте мочевой пузырь как резервуар, в котором бактерии получают время для размножения.

Чем дольше зараженная моча остается внутри, тем больше возможностей у микроорганизмов сохраняться и взаимодействовать со слизистой.

Частое опорожнение уменьшает это время и физически удаляет часть бактерий вместе с мочой. Одновременно могут удаляться инфицированные клетки уротелия, которые организм отслаивает в ходе защитной реакции.

Именно поэтому авторы рассматривают учащенное мочеиспускание не просто как симптом, а как потенциально полезную поведенческую часть врожденной защиты.

Эксперимент поддерживает эту гипотезу: когда нервный сигнал был ослаблен и учащенное мочеиспускание не возникало, бактериальная нагрузка увеличивалась.

Но исследование не доказывает, что различия объясняются исключительно частотой мочеиспускания.

Мукозальные нервы взаимодействуют и с иммунной системой.

Нервы оказались частью иммунной системы шире, чем принято думать

Нервные окончания способны выделять сигнальные молекулы — нейропептиды. Один из них, CGRP, может влиять на иммунные и эпителиальные клетки.

После воздействия резинифератоксина исследователи обнаружили почти полное исчезновение CGRP в слизистой мочевого пузыря.

Поэтому повышение бактериальной нагрузки теоретически могло возникать не только из-за более редкого мочеиспускания. Изменение нейронных сигналов могло повлиять на местную иммунную защиту, взаимодействие иммунных клеток с уротелием или удаление зараженных клеток.

Авторы специально подчеркивают: эти механизмы пока невозможно полностью разделить.

У мышей с подавленными мукозальными нервами при инфекции также была выше относительная доля нейтрофилов — важнейших клеток врожденного иммунитета.

Но исследователи считают более вероятным, что это отражало реакцию организма на большую бактериальную нагрузку, а не усиление эффективности защиты.

Именно здесь работа выходит за рамки простой истории о боли.

Нервная система мочевого пузыря может не просто сообщать мозгу о происходящем. Она оказывается частью локальной системы взаимодействия между поведением, иммунитетом и инфекцией.

Почему повреждение нервов может менять течение инфекции мочевых путей

Авторы обращают внимание еще на одно наблюдение.

У людей с нарушениями нервной регуляции нижних мочевых путей — например, при повреждениях спинного мозга, рассеянном склерозе, болезни Паркинсона или диабетической нейропатии — инфекции мочевых путей действительно встречаются чаще и могут протекать тяжелее.

Но здесь важно не перепутать ассоциацию с доказанным механизмом.

На риск инфекции у таких пациентов влияет множество факторов: нарушение опорожнения мочевого пузыря, остаточная моча, использование катетеров и другие особенности заболевания.

Новое исследование предлагает дополнительную гипотезу: нарушение сенсорного обнаружения инфекции тоже может иметь значение.

Однако непосредственно у людей этот механизм в данной работе не проверялся.

Это исследование не означает, что боль при инфекции нужно сохранять

У результата есть важное практическое ограничение.

Из него нельзя делать вывод, что обезболивание при инфекции мочевых путей вредно или что пациент должен терпеть боль и сильные позывы ради борьбы с бактериями.

Исследование этого не проверяло.

Эксперимент проводился на молодых самках мышей, которым специфическим способом повреждали определенную группу чувствительных нервов. Это гораздо более глубокое вмешательство в сенсорную систему, чем обычное симптоматическое обезболивание у человека.

Кроме того, использовалась острая инфекция двумя штаммами уропатогенной E. coli. Авторы прямо отмечают, что еще предстоит выяснить, действует ли обнаруженный механизм при других штаммах E. coli и других возбудителях, включая Klebsiella, Staphylococcus и Candida.

Есть и техническое ограничение: воздействие резинифератоксина было преимущественно направлено на слизистые афференты, но не оказалось абсолютно изолированным. Исследователи обнаружили некоторые изменения и в более глубоких слоях стенки мочевого пузыря.

Поэтому результаты показывают сильную причинную связь в экспериментальной модели, но пока не дают готового способа лечения людей.

Главная задача теперь — убрать боль, не отключив сигнал тревоги

Работа открывает интересное направление для будущих препаратов.

Сегодня боль и мучительные позывы воспринимаются главным образом как симптомы, которые желательно подавить. Новая модель заставляет задать более точный вопрос: можно ли уменьшить неприятные ощущения, сохранив полезные защитные функции сенсорных нервов?

Это принципиальная разница.

Если определенные нервные пути одновременно участвуют в боли и помогают организму контролировать инфекцию, простое их выключение может оказаться не оптимальной стратегией.

Следующий этап — понять, какие рецепторы и сигнальные молекулы позволяют мукозальным афферентам обнаруживать инфекцию и каким образом нервный сигнал разделяется на боль, учащенное мочеиспускание и иммунные эффекты.

Тогда потенциально появится возможность воздействовать не на всю систему сразу, а на конкретные ее компоненты.