Антигистаминные при экземе почти не уменьшают зуд — и дело в самом механизме болезни

Крупный анализ 47 исследований показал: блокировать гистамин при атопическом дерматите чаще всего недостаточно

Антигистаминные давно выглядят почти очевидным ответом на зуд. Чешется кожа — значит, вероятно, виноват гистамин. Заблокировать его рецепторы — и зуд должен уменьшиться.

При крапивнице и аллергическом рините эта логика действительно работает. Но атопический дерматит — другое заболевание. И новое исследование помогает понять, почему привычная таблетка от аллергии здесь часто разочаровывает.

Исследователи из McMaster University и других центров собрали данные 47 рандомизированных исследований, в которых участвовали 6230 детей и взрослых, преимущественно с умеренным и тяжелым атопическим дерматитом. Они оценивали не только изменения показателей на медицинских шкалах, но и то, были ли эти изменения достаточно большими, чтобы иметь реальное значение для пациента.

Именно здесь обнаружилось главное расхождение между статистикой и жизнью.

Небольшое улучшение на шкале еще не означает, что человеку стало лучше

Авторы использовали сетевой метаанализ — метод, позволяющий объединить результаты исследований разных препаратов и сравнить несколько вариантов лечения в общей статистической модели.

Для тяжести атопического дерматита применялась шкала oSCORAD от 0 до 83 баллов. Она учитывает площадь поражения кожи и такие проявления, как покраснение, отек, мокнутие, расчесы, утолщение и сухость кожи.

Для пациента важна не любая разница в цифрах. Существует понятие минимально клинически значимого изменения — величины, после которой улучшение становится достаточно существенным, чтобы его можно было считать важным для самого человека.

Для oSCORAD в анализе таким порогом были 8,2 балла.

Антигистаминные второго поколения уменьшали показатель в среднем всего на 1,87 балла по сравнению с плацебо. Статистически разницу обнаружить удалось, но до клинически значимого улучшения она не приблизилась.

То же произошло с зудом.

По десятибалльной шкале его выраженность уменьшалась примерно на 0,89 балла, тогда как минимально важным изменением исследователи считали 3 балла.

Почему антигистаминные плохо помогают от зуда при атопическом дерматите

Именно механизм заболевания объясняет, почему результат оказался таким.

Гистамин выделяется, в частности, тучными клетками и базофилами и способен активировать нервные окончания, сосуды и клетки иммунной системы. Поэтому блокаторы H1-гистаминовых рецепторов хорошо работают при заболеваниях, где гистамин играет центральную роль.

Отсюда и возникла идея использовать их при атопическом дерматите.

Но современное понимание заболевания изменилось. Атопический дерматит — не просто «аллергическая кожа с избытком гистамина». Это хроническое воспалительное заболевание, в котором одновременно нарушаются кожный барьер, иммунная регуляция и передача сигналов зуда.

Исследователи отмечают участие негистаминовых механизмов, включая интерлейкины IL-4, IL-13 и IL-31, сигнальный путь JAK–STAT, рецептор TRPV1, PDE4, кальциневрин и другие системы.

Это и есть ключевой момент.

Антигистаминный препарат может достаточно хорошо заблокировать свой молекулярный объект — H1-рецептор — и при этом почти не изменить основной процесс, который заставляет человека с атопическим дерматитом чесаться.

Не потому, что лекарство «не работает». Оно может работать именно так, как должно. Просто мишень оказывается не главной.

Зуд при экземе — не то же самое, что зуд при крапивнице

Это различие особенно важно, потому что внешне симптомы могут казаться похожими.

При крапивнице гистамин является одним из ключевых посредников реакции, поэтому H1-антигистаминные препараты остаются важной частью терапии.

При атопическом дерматите зуд формируется гораздо более сложной сетью взаимодействий между иммунной системой, поврежденным кожным барьером и чувствительными нервными волокнами.

Поэтому переносить принцип «чешется — принять антигистаминное» с одного заболевания на другое нельзя автоматически.

Авторы исследования подчеркивают: полученные результаты относятся именно к лечению атопического дерматита. Они не означают, что антигистаминные бесполезны при аллергическом рините, сезонной аллергии или крапивнице.

Старые антигистаминные добавляют еще одну проблему

Исследователи отдельно анализировали препараты первого и второго поколения.

Антигистаминные первого поколения, включая такие вещества, как дифенгидрамин, хлорфенирамин и гидроксизин, легче проникают через гематоэнцефалический барьер — систему, ограничивающую попадание многих веществ из крови в мозг.

Именно поэтому они способны вызывать сонливость и влиять на работу центральной нервной системы.

В метаанализе препараты первого поколения не продемонстрировали клинически значимого улучшения тяжести атопического дерматита или зуда. При этом они, вероятно, увеличивали риск когнитивных нарушений.

Под этим термином авторы объединяли такие проявления, как ухудшение памяти или двигательных функций, спутанность сознания, изменения активности и другие нарушения работы нервной системы.

Расчетная разница составила 66 дополнительных случаев когнитивных нарушений на 1000 человек, хотя интервал неопределенности был широким — от 0 до 231 дополнительного случая.

Кроме того, препараты первого поколения могли чаще приводить к прекращению лечения из-за нежелательных явлений.

Сонливость не равна лечению нарушенного сна

Есть еще одна причина, по которой старые антигистаминные иногда используются при экземе: они вызывают сонливость.

Логика понятна. Если человека ночью будит зуд, седативный препарат теоретически может помочь ему заснуть.

Но сонливость как фармакологический побочный эффект и восстановление нормального сна — не одно и то же.

В анализе данные о сне оказались особенно ограниченными: этот исход оценивали только четыре рандомизированных исследования с 110 участниками. Более того, среди них не было исследований препаратов первого поколения.

По имеющимся данным исследованные антигистаминные не показали важного преимущества перед плацебо в отношении нарушений сна. Уверенность в этом выводе была низкой.

Поэтому исследование не позволяет утверждать, что седативные антигистаминные улучшают сон при атопическом дерматите только потому, что способны вызывать сонливость.

Не все современные антигистаминные одинаково влияют на мозг

Препараты второго поколения создавались, среди прочего, для уменьшения проникновения в центральную нервную систему. В целом они действительно значительно менее седативны, чем старые средства.

Но исследование показывает важную деталь: объединять их в одну полностью однородную группу тоже неправильно.

Для лоратадина риск когнитивных нарушений не отличался от плацебо.

Для цетиризина анализ показал примерно 17 дополнительных случаев когнитивных нарушений на 1000 человек, а для левоцетиризина — 16 дополнительных случаев на 1000.

При этом речь идет именно о сравнении рисков в анализируемых данных, а не о том, что большинство принимающих эти препараты столкнутся с подобными эффектами.

И еще одно важное ограничение: для некоторых современных антигистаминных препаратов соответствующих данных в исследованиях атопического дерматита не было. Поэтому результаты нельзя автоматически переносить на каждый препарат этого класса.

Самый интересный результат исследования скрывается не в цифрах

На протяжении многих лет проблема антигистаминных при экземе выглядела примерно так: доказательств недостаточно, поэтому неизвестно, помогают они или нет.

Предыдущий обзор Cochrane 2019 года включал меньший объем данных и оставлял значительную неопределенность.

Новый анализ меняет сам характер этой неопределенности.

Авторы формулируют это как переход от «отсутствия доказательств» к «доказательствам отсутствия» клинически значимого эффекта.

Разница принципиальная.

Если исследований просто мало, препарат еще может оказаться полезным после появления новых данных. Но когда десятки рандомизированных испытаний объединяются и показывают эффект, который остается намного ниже порога клинической значимости, оснований ожидать существенного результата становится значительно меньше.

Именно поэтому исследователи считают полученные данные аргументом против рутинного назначения антигистаминных непосредственно для контроля атопического дерматита.

Почему 47 старых и новых исследований все еще имеют значение

У метаанализа есть ограничения.

В него вошли исследования почти за 60 лет. За это время диагностика и лечение атопического дерматита существенно изменились, а современные биологические препараты и ингибиторы JAK появились значительно позже многих включенных испытаний.

Различались возраст участников, тяжесть заболевания и сопутствующее лечение. Большинство пациентов получали также базовую терапию — прежде всего увлажняющие средства или наружные кортикостероиды.

Тем не менее авторы проверили, менялся ли результат в зависимости от возраста, исходной тяжести заболевания, длительности лечения, дизайна исследования и наличия фоновой терапии. Убедительных различий, способных изменить основной вывод, обнаружено не было.

Есть и еще одно ограничение: данных по некоторым важным исходам значительно меньше, чем об общей тяжести заболевания и зуде. Например, качество жизни оценивалось только в одном исследовании с 40 участниками.

Поэтому исследование гораздо увереннее отвечает на вопрос «насколько уменьшаются зуд и проявления экземы», чем на некоторые другие вопросы.

Отказ от антигистаминного не означает отказ от лечения зуда

Главный практический вывод работы легко понять неправильно.

Исследование не говорит, что сильный зуд при атопическом дерматите нужно просто терпеть. Оно говорит другое: если зуд поддерживается воспалением и негистаминовыми сигнальными путями, рациональнее воздействовать на сам процесс заболевания, а не автоматически добавлять препарат, блокирующий гистамин.

Современное лечение атопического дерматита поэтому строится прежде всего вокруг восстановления кожного барьера и контроля воспаления. В зависимости от тяжести заболевания это могут быть увлажняющие средства, наружная противовоспалительная терапия, фототерапия и, для части пациентов, системные препараты, включая биологическую терапию и ингибиторы JAK.

Конкретная схема зависит от возраста, тяжести заболевания, локализации поражений, сопутствующих заболеваний и ответа на предыдущее лечение.

Самостоятельно отменять назначенные препараты только на основании нового исследования не следует. Если антигистаминный принимается именно из-за экземы и кажется малоэффективным, разумнее обсудить с врачом, какую задачу он должен решать и существует ли более подходящий способ контролировать воспаление и зуд.

Когда антигистаминный все-таки может быть нужен человеку с экземой

Наличие атопического дерматита не защищает от других аллергических заболеваний.

У человека одновременно могут быть экзема и крапивница, аллергический ринит или аллергический риноконъюнктивит. В этих случаях антигистаминный препарат может оставаться полезным именно для сопутствующего заболевания.

Это важное различие.

Вопрос должен звучать не «полезны ли антигистаминные вообще», а «какой именно симптом и какой механизм мы пытаемся лечить этим препаратом».

Для атопического дерматита новый анализ дает довольно определенный ответ: рутинное добавление пероральных H1-антигистаминных препаратов обычно не обеспечивает клинически значимого контроля самой экземы.