Бреловитуг показал эффективность в фазе III при хроническом гепатите D

Бреловитуг подавил гепатит D в фазе III: конкуренция смещается от наличия терапии к удобству лечения

Гепатит D использует другой вирус как часть собственной биологии

Гепатит D занимает необычное место среди вирусных заболеваний человека. Вирус гепатита D (HDV) не способен самостоятельно формировать полноценные инфекционные частицы: для этого ему необходим поверхностный антиген вируса гепатита B — HBsAg. Поэтому инфекция HDV возникает только у людей, одновременно инфицированных вирусом гепатита B.

Это биологическая зависимость имеет серьёзные клинические последствия. Сочетание HBV и HDV связано с более быстрым повреждением печени, развитием фиброза и цирроза, печёночной недостаточности и гепатоцеллюлярного рака. Именно поэтому хронический гепатит D считается наиболее агрессивной формой хронического вирусного гепатита.

Но зависимость HDV от вируса B одновременно создаёт терапевтическую уязвимость. Если вмешаться в использование HBsAg, можно воздействовать на жизненный цикл вируса D, даже не атакуя непосредственно его генетический материал.

На этом принципе построен бреловитуг.

Бреловитуг пытается лишить HDV необходимой ему вирусной оболочки

Бреловитуг — полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG1, связывающее HBsAg. Этот поверхностный антиген присутствует на частицах вируса гепатита B и используется вирусом D для формирования собственной оболочки.

Антитело предназначено для связывания и нейтрализации частиц HBV и HDV, а также удаления из кровотока частиц, содержащих HBsAg. В результате уменьшается возможность вируса D распространяться на новые клетки печени.

Это отличается от механизма булевиртида — уже одобренного препарата против хронического гепатита D. Булевиртид блокирует NTCP, рецептор на поверхности клеток печени, который HBV и HDV используют для проникновения внутрь клетки. Упрощённо различие можно представить так: булевиртид закрывает вирусу вход в клетку, а бреловитуг связывает необходимый вирусу поверхностный антиген и нейтрализует содержащие его вирусные частицы.

Таким образом, формируется новый терапевтический класс препаратов, использующих биологическую зависимость HDV от вируса гепатита B.

В AZURE-1 преимущество появилось сразу по двум лабораторным показателям

В фазу III AZURE-1 вошли 153 ранее не леченных пациента. Их распределили в соотношении 2:2:1 между тремя группами: бреловитуг 300 мг подкожно один раз в неделю, 900 мг подкожно один раз в четыре недели либо отсроченное начало лечения через 24 недели.

Основная конечная точка была составной. Для успеха пациент должен был одновременно получить вирусологический ответ — снижение РНК HDV как минимум в 100 раз либо её исчезновение ниже определяемого уровня — и нормализацию аланинаминотрансферазы (АЛТ).

АЛТ — фермент, концентрация которого в крови повышается при повреждении клеток печени. Поэтому сочетание снижения количества вируса и нормализации АЛТ позволяет оценивать одновременно противовирусное действие и изменение одного из маркеров повреждения печени.

Через 24 недели составной конечной точки достигли:

• 56% пациентов при 300 мг один раз в неделю;
• 45% при 900 мг один раз в четыре недели;
• 0% при отсроченном лечении.

Различия между каждой активной группой и контролем были статистически значимыми.

Если разделить составную конечную точку на компоненты, вирусологический ответ наблюдался у 86% и 85% пациентов соответственно, а нормализация АЛТ — у 63% и 54%.

Но здесь появляется важная деталь. Вирусологический ответ не означает обязательно полного исчезновения определяемой РНК HDV. Уровень вирусной РНК ниже 10 МЕ/мл был достигнут примерно у четверти пациентов, а полностью неопределяемая РНК HDV — у 17% в каждой из двух групп.

Иными словами, препарат продемонстрировал выраженное подавление вируса у большинства пациентов, но к 24-й неделе глубокое подавление до неопределяемого уровня наблюдалось значительно реже.

Более длительное лечение может оказаться важнее результата на 24-й неделе

Одновременно Mirum представила 48-недельные данные более ранней части фазы IIb AZURE-1, включавшей 53 пациентов. Они дают важный сигнал: вирусное подавление может углубляться по мере продолжения терапии.

При дозе 300 мг еженедельно доля пациентов с уровнем РНК HDV ниже 10 МЕ/мл выросла с 45% на 24-й неделе до 80% на 48-й. При режиме 900 мг раз в четыре недели показатель увеличился с 10% до 40%.

Доля пациентов, одновременно достигших вирусологического ответа и нормализации АЛТ, к 48-й неделе составила 55% в обеих группах.

Это не позволяет напрямую переносить результаты небольшой части фазы IIb на всех пациентов фазы III. Но данные поддерживают важную для хронического гепатита D гипотезу: эффект продолжительного подавления вируса следует оценивать не только по ранней точке через несколько месяцев.

Главным конкурентом теперь становится булевиртид

Контекст лечения гепатита D существенно изменился буквально за несколько месяцев до публикации AZURE-1.

Булевиртид (Hepcludex) применяется в Европейском союзе с 2020 года, а 22 мая 2026 года FDA одобрило его для взрослых пациентов с хроническим гепатитом D без цирроза или с компенсированным циррозом. Это было первое одобрение специфической терапии HDV в США.

Поэтому бреловитуг уже нельзя рассматривать как препарат, который выходит в полностью свободную терапевтическую нишу.

Теперь возникает более интересный вопрос: каким окажется соотношение эффективности, безопасности, длительности ответа и удобства разных механизмов.

Булевиртид вводится подкожно ежедневно. В AZURE-1 бреловитуг изучается либо один раз в неделю, либо один раз в четыре недели. Для заболевания, потенциально требующего многолетнего лечения, разница между 365 инъекциями в год, примерно 52 и примерно 13 может иметь существенное значение для приверженности терапии.

При этом прямого доказательства превосходства бреловитуга над булевиртидом пока нет. AZURE-1 сравнивал препарат с отсроченным лечением, а не с активной терапией.

Mirum уже начала отдельное исследование фазы III AZURE-2, где бреловитуг непосредственно сравнивается с булевиртидом. Именно такое исследование будет гораздо информативнее для понимания будущего места препарата в лечении.

Хорошие лабораторные показатели ещё не равны предотвращённому циррозу

Главное ограничение результатов AZURE-1 связано не со статистической значимостью, а с тем, что именно измерялось.

Исследование показывает снижение РНК HDV и нормализацию АЛТ. Это важные показатели активности заболевания, и именно подобные промежуточные конечные точки используются регуляторами при оценке терапии гепатита D.

Но конечная цель лечения другая: предотвратить цирроз, декомпенсацию печени, трансплантацию, гепатоцеллюлярный рак и преждевременную смерть.

Для ответа на эти вопросы необходимы годы наблюдения.

Показателен пример булевиртида. Его ускоренное одобрение FDA также основано на снижении РНК HDV и нормализации АЛТ, а регулятор потребовал последующего исследования с наблюдением до пяти лет, которое должно подтвердить связь этих изменений с реальным уменьшением тяжёлых осложнений заболевания.

Тот же принцип следует применять и к бреловитугу: убедительный вирусологический ответ является важным этапом, но пока не доказательством предотвращения долгосрочных последствий хронического гепатита D.

Режим раз в месяц может стать особенно интересным — но пока он уступил еженедельному

С точки зрения практического применения наиболее необычен режим 900 мг раз в четыре недели.

Если препарат действительно сможет поддерживать длительное подавление HDV при одной подкожной инъекции в месяц, это будет заметным отличием от ежедневного введения булевиртида.

Однако результаты AZURE-1 пока не позволяют считать ежемесячную схему эквивалентной еженедельной. Составной конечной точки достигли 45% пациентов при 900 мг раз в четыре недели против 56% при 300 мг еженедельно. Исследование не было представлено как прямое доказательство равной эффективности двух режимов.

При этом профиль безопасности на протяжении первых 24 недель выглядел благоприятно. Серьёзных нежелательных явлений и нежелательных явлений третьей степени или выше в группах бреловитуга не зарегистрировали, прекращений лечения из-за побочных эффектов также не было. Реакции в месте инъекции отмечались у 10,2% пациентов на еженедельном режиме и у 18,5% при введении раз в четыре недели.

Полные результаты фазы III ещё должны быть представлены на медицинском конгрессе, поэтому нынешняя оценка основана прежде всего на опубликованных компанией верхнеуровневых данных.

Следующим испытанием станет подтверждение результата во второй фазе III

AZURE-1 — только одна из двух опорных работ регистрационной программы.

Mirum ожидает результаты исследования AZURE-4 в четвёртом квартале 2026 года. Если они подтвердят эффективность, компания планирует подать заявку на регистрацию биологического препарата в FDA в первой половине 2027 года и рассчитывает на возможный выход препарата на американский рынок в конце 2027 года.

Бреловитуг уже получил от FDA статус прорывной терапии, а от EMA — статусы PRIME и орфанного препарата. Они позволяют регуляторам теснее взаимодействовать с разработчиком, но сами по себе не означают будущего одобрения.

Для врачей и пациентов важнейшим вопросом постепенно становится уже не наличие хотя бы одной специфической терапии гепатита D, а возможность выбирать между различными механизмами и режимами лечения. Для системы здравоохранения к этому добавятся стоимость длительной терапии, доступность диагностики HDV и способность выявлять инфекцию до развития необратимого повреждения печени.