Дазодалибеп прошёл фазу 3 при болезни Шегрена: что показало исследование Amgen

Дазодалибеп прошёл фазу 3: болезнь Шегрена превращается в новую конкурентную область иммунологии

Болезнь, которую долго воспринимали прежде всего как «сухость»

Болезнь Шегрена — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует собственные ткани. Наиболее узнаваемые проявления связаны со слёзными и слюнными железами: сухость глаз и рта. Но этим заболевание далеко не ограничивается.

У части пациентов развиваются выраженная усталость, хроническая боль, поражение суставов, периферических нервов, лёгких, почек и других органов. Кроме того, болезнь Шегрена связана с повышенным риском некоторых видов лимфомы. Именно поэтому современное представление о ней всё дальше уходит от образа локального заболевания желёз к системному аутоиммунному процессу.

При этом разработка лекарств для болезни Шегрена долго оставалась трудной задачей. Заболевание чрезвычайно неоднородно: у одного человека доминирует сухость и усталость, у другого — воспалительное поражение нескольких органов. Один и тот же препарат поэтому может влиять на одни проявления заболевания и почти не менять другие.

В США до сих пор нет одобренного FDA препарата, специально предназначенного для системного болезнь-модифицирующего лечения болезни Шегрена. На практике терапия во многом строится вокруг облегчения отдельных симптомов и использования иммуномодулирующих средств в зависимости от конкретных проявлений заболевания.

На этом фоне положительная фаза 3 имеет особое значение.

OASIZ 301 проверял не сухость глаз, а системную активность болезни

Amgen 22 сентября сообщила первые результаты исследования OASIZ 301 — рандомизированной двойной слепой плацебо-контролируемой фазы 3 дазодалибепа у взрослых с умеренной или высокой системной активностью болезни Шегрена.

В исследование были включены более 600 пациентов. Для участия требовался показатель ESSDAI не менее 5 баллов.

ESSDAI — индекс, разработанный Европейским альянсом ревматологических ассоциаций для оценки системной активности болезни Шегрена. Он учитывает воспалительные проявления заболевания в разных органах и системах, а не только субъективное ощущение сухости.

Главной конечной точкой OASIZ 301 было изменение ESSDAI через 48 недель.

Amgen сообщила, что исследование достигло этой цели: дазодалибеп обеспечил статистически значимое и, по оценке компании, клинически значимое улучшение системной активности заболевания. Различия наблюдались уже на четвёртой неделе и сохранялись до 48-й недели.

Это пока результаты верхнего уровня. Компания не опубликовала численные значения изменения ESSDAI, величину различий между группами, доверительные интервалы и полный анализ вторичных конечных точек. Подробные данные планируется представить на медицинском конгрессе.

Именно поэтому сейчас можно говорить об успешной фазе 3, но ещё рано оценивать реальный размер клинического эффекта и сравнивать дазодалибеп с конкурентными разработками.

Дазодалибеп пытается разорвать диалог между T- и B-клетками

Дазодалибеп — не классическое моноклональное антитело, а слитый белок, созданный для блокирования лиганда CD40, или CD40L.

Чтобы понять значение этой мишени, важно представить иммунный ответ не как работу одного типа клеток, а как систему постоянно обменивающихся сигналами участников.

T-лимфоциты помогают управлять иммунным ответом, а B-лимфоциты способны превращаться в клетки, производящие антитела. При аутоиммунных заболеваниях часть этой системы начинает поддерживать реакцию против собственных тканей организма.

Одним из важных каналов такого взаимодействия служит пара CD40–CD40L. CD40 присутствует, в частности, на B-клетках и других антиген-презентирующих клетках, а CD40L — преимущественно на активированных T-клетках. Контакт этих молекул помогает B-клеткам активироваться, созревать и участвовать в формировании антительного ответа.

Дазодалибеп блокирует CD40L и тем самым пытается прервать часть патологического обмена сигналами между T-клетками, B-клетками и другими клетками иммунной системы.

Для болезни Шегрена это особенно интересный подход, поскольку B-клеточная гиперактивность и образование аутоантител считаются важными компонентами её биологии. Препарат не просто подавляет один симптом, а вмешивается в иммунологическую цепь, способную поддерживать заболевание.

Фаза 2 уже дала сигнал — теперь его удалось повторить на значительно большей группе

Успех OASIZ 301 не возник неожиданно.

В 2024 году в Nature Medicine были опубликованы результаты рандомизированной фазы 2 дазодалибепа. Исследователи отдельно изучали две клинически разные группы пациентов: людей с выраженной системной активностью и пациентов с относительно небольшой системной активностью, но тяжёлым бременем сухости, усталости и боли.

У 74 участников первой группы среднее снижение ESSDAI к 169-му дню составило 6,3 балла на дазодалибепе против 4,1 балла на плацебо. Различие было статистически значимым.

Во второй группе, включавшей 109 человек, оценивался ESSPRI — индекс, отражающий воспринимаемые самим пациентом сухость, усталость и боль. Среднее снижение составило 1,8 балла на дазодалибепе против 0,5 балла на плацебо. Здесь различие также достигло статистической значимости.

Фаза 3 фактически проверяет эту концепцию на существенно большей популяции и в условиях, необходимых для возможного последующего регуляторного рассмотрения.

Причём Amgen сознательно сохранила разделение пациентов на два клинических типа.

OASIZ 301 изучает людей с умеренной или высокой системной активностью. Отдельное исследование OASIZ 303 включает пациентов с высокой симптоматической нагрузкой, но меньшей системной активностью. Его основные конечные точки связаны уже с тем, что чувствует сам пациент.

Это важная особенность программы: один и тот же биологический механизм проверяется в двух разных проявлениях болезни Шегрена.

Главный вопрос теперь — не только работает ли препарат, но и насколько сильно

Положительная первичная конечная точка фазы 3 — необходимый, но не окончательный ответ.

Для оценки дазодалибепа потребуются абсолютные результаты ESSDAI в обеих группах, доля пациентов с клинически значимым ответом, данные по сухости, усталости, боли, суставным проявлениям и функции слюнных желёз.

Не менее важна безопасность.

По предварительным данным Amgen, наиболее частыми нежелательными явлениями, которые встречались чаще на дазодалибепе, чем на плацебо, были назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, повышение артериального давления и реакции на инфузию. Большинство из них компания характеризует как лёгкие или умеренные.

Частота прекращения терапии из-за нежелательных явлений была низкой и сопоставимой между группами. Amgen также не обнаружила дисбаланса по тромбоэмболическим событиям или оппортунистическим инфекциям.

Но эти данные тоже пока представлены только в кратком сообщении компании. Для терапии хронического аутоиммунного заболевания особенно важны полные показатели безопасности и более продолжительное наблюдение. Для этого Amgen проводит открытое долгосрочное исследование OASIZ 304.

Amgen уже не одна: вокруг болезни Шегрена формируется конкурентный рынок

Ещё несколько лет назад болезнь Шегрена могла восприниматься фармацевтической отраслью как сложное направление с неопределёнными перспективами разработки. Сейчас ситуация быстро меняется.

Novartis в 2025 году сообщила о положительных результатах сразу двух исследований фазы 3 ианалумаба — NEPTUNUS-1 и NEPTUNUS-2. Ианалумаб действует иначе, чем дазодалибеп: антитело направлено против рецептора BAFF-R на B-клетках, одновременно уменьшая число B-клеток и подавляя сигналы, необходимые для их выживания и активности.

Оба исследования достигли первичной конечной точки по снижению активности заболевания. В январе 2026 года FDA присвоило ианалумабу статус Breakthrough Therapy, ускоряющий взаимодействие разработчика с регулятором при создании потенциально значимой терапии серьёзного заболевания.

Johnson & Johnson развивает ещё одну стратегию — нипокалимаб. Он блокирует неонатальный Fc-рецептор, или FcRn, участвующий в сохранении иммуноглобулина G в кровотоке. Блокада FcRn ускоряет удаление IgG, включая потенциально патогенные аутоантитела.

В опубликованной в The Lancet фазе 2 DAHLIAS высокая доза нипокалимаба статистически значимо уменьшила клиническую активность болезни по сравнению с плацебо. Сейчас препарат изучается в фазе 3.

Для науки это почти так же интересно, как для фармацевтического рынка. Результаты этих программ постепенно превращают болезнь Шегрена в своеобразный клинический эксперимент, позволяющий выяснить, какие иммунологические механизмы действительно определяют заболевание у человека.

Один диагноз может потребовать нескольких разных терапевтических стратегий

Практическое значение происходящего не сводится к перспективе появления первого специализированного препарата.

Болезнь Шегрена неоднородна, и положительные результаты сразу нескольких механизмов могут привести к более сложной модели лечения: выбор терапии будет зависеть не только от диагноза, но и от биологического и клинического варианта заболевания.

Пациент с выраженным системным воспалением, вероятно, представляет иную терапевтическую задачу, чем человек с тяжёлой сухостью, болью и усталостью при сравнительно небольшой органной активности. Именно поэтому решение Amgen проводить две отдельные фазы 3 заслуживает внимания.

Если OASIZ 303 также окажется положительным, дазодалибеп получит данные сразу для двух существенно различающихся групп пациентов. Если результат будет слабее, это, наоборот, поможет определить границы эффективности блокады CD40L.

Для врачей потенциальное появление нескольких таргетных препаратов создаст другой вопрос: как выбирать между ними. Для этого потребуются не только результаты отдельных регистрационных исследований, но и биомаркеры, способные показать, какой иммунологический механизм преобладает у конкретного пациента.

Именно здесь конкурентная разработка лекарств может изменить само понимание болезни.