Merck и Daiichi Sankyo отозвали заявку на ифинатамаб дерукстекан

FDA не хватило II фазы: почему Merck и Daiichi Sankyo отозвали заявку на перспективный ADC

Заявку отозвали за две недели до ожидавшегося решения FDA

25 сентября Merck и Daiichi Sankyo сообщили о добровольном отзыве заявки на биологический препарат ифинатамаб дерукстекан. Компании добивались ускоренного одобрения в США для взрослых с распространённым малоклеточным раком лёгкого, у которых заболевание прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии.

Ещё в апреле ситуация выглядела значительно оптимистичнее. FDA приняло заявку, предоставило ей приоритетное рассмотрение и установило 10 октября 2026 года как плановую дату регуляторного решения. Препарат также рассматривался в рамках программ Real-Time Oncology Review и Project Orbis, предназначенных для ускорения оценки онкологических лекарств и координации работы регуляторов разных стран.

Однако после последующих обсуждений с FDA компании пришли к выводу, что имеющийся пакет данных, включая исследование II фазы IDeate-Lung01, не удовлетворяет требованиям для ускоренного одобрения.

Важно различать две вещи. FDA не сообщило, что препарат неэффективен, а компании не объявили о прекращении его разработки. Регуляторный вывод значительно уже: представленных доказательств оказалось недостаточно, чтобы разрешить применение I-DXd сейчас, до получения более убедительных результатов.

Почти 48% ответов выглядят убедительно — но у этих данных есть предел

Основой заявки стало международное исследование II фазы IDeate-Lung01. В опубликованном анализе 183 пациента получили препарат, а основная оценка эффективности проводилась у 137 участников, получавших выбранную дозу 12 мг/кг каждые три недели.

Подтверждённый объективный ответ — уменьшение опухолевой нагрузки по стандартным радиологическим критериям — наблюдался у 48,2% пациентов. Медиана продолжительности ответа составляла 5,3 месяца, медиана времени без прогрессирования заболевания — 4,9 месяца. В более позднем анализе медиана общей выживаемости достигала 10,3 месяца.

Для рецидивирующего малоклеточного рака лёгкого это заметная противоопухолевая активность. Болезнь отличается быстрым ростом и склонностью рано распространяться за пределы лёгкого, а после прогрессирования на первой линии лечения терапевтические возможности существенно сужаются.

Но IDeate-Lung01 не было рандомизированным сравнительным исследованием. У него отсутствовала контрольная группа, получавшая другой препарат в тех же условиях. Поэтому высокая частота ответа показывает, что I-DXd способен уменьшать опухоли, но значительно хуже отвечает на другой вопрос: живут ли благодаря препарату пациенты дольше или получают ли они клинически значимое преимущество по сравнению с уже существующей терапией.

Именно различие между противоопухолевой активностью и доказанной клинической пользой находится в центре системы ускоренного одобрения FDA.

Как I-DXd доставляет цитотоксический препарат непосредственно к опухолевой клетке

Ифинатамаб дерукстекан относится к конъюгатам моноклонального антитела с цитотоксическим препаратом — ADC.

Его антительная часть распознаёт белок B7-H3, который обнаруживается на поверхности многих опухолевых клеток, включая клетки малоклеточного рака лёгкого. К антителу через расщепляемые химические соединения присоединены молекулы DXd — производного экзатекана, ингибирующего топоизомеразу I. Этот фермент необходим клетке для нормальной работы с ДНК.

Антитело связывается с B7-H3, комплекс попадает внутрь клетки, после чего высвобождается цитотоксическая нагрузка. Она нарушает процессы работы с ДНК и может привести к гибели опухолевой клетки.

Такой принцип позволяет повысить концентрацию сильного цитотоксического вещества в опухоли, однако выражение «управляемая ракета», часто используемое для описания ADC, чрезмерно упрощает биологию. Доставка не является абсолютно избирательной, а токсичность остаётся важной частью соотношения пользы и риска.

В IDeate-Lung01 нежелательные реакции, которые исследователи связывали с лечением, наблюдались почти у 90% пациентов, а реакции третьей степени тяжести и выше — у 36,5%. Особого внимания требует интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: его связали с лечением у 12,4% пациентов, включая тяжёлые случаи. Смертельные нежелательные явления, расценённые как связанные с терапией, были зарегистрированы у 4,4% пациентов.

Эти показатели сами по себе не объясняют решение FDA — регулятор не сообщил, какой именно элемент пакета данных оказался определяющим. Но они показывают, почему для нового ADC важны не только размеры опухолевого ответа, но и точное понимание того, насколько полученная польза превышает риск.

Ускоренное одобрение — это не сниженный стандарт доказательств

Американский механизм ускоренного одобрения позволяет разрешить препарат для тяжёлого заболевания до появления окончательных данных по общей выживаемости, если промежуточный показатель достаточно убедительно предсказывает реальную клиническую пользу.

В онкологии таким показателем часто служат частота объективного ответа и продолжительность этого ответа. После выхода препарата на рынок компания должна подтвердить пользу в последующем исследовании.

Но наличие ответа у значительной части пациентов автоматически не означает, что FDA обязано использовать этот путь. Регулятор оценивает величину и продолжительность эффекта, заболевание, доступные альтернативы, безопасность и общую убедительность доказательств.

Контекст малоклеточного рака лёгкого за последние два года также изменился.

В мае 2024 года FDA ускоренно одобрило тарлатамаб для пациентов с распространённым малоклеточным раком лёгкого после платиносодержащей терапии. Затем рандомизированное исследование III фазы DeLLphi-304 подтвердило преимущество по общей выживаемости: её медиана составила 13,6 месяца при применении тарлатамаба против 8,3 месяца при стандартной терапии. В ноябре 2025 года FDA перевело препарат на традиционное одобрение.

Это не означает, что именно наличие тарлатамаба стало причиной отказа от заявки I-DXd — FDA этого не заявляло. Но терапевтическая среда, в которой оценивался новый препарат, уже отличается от той, где почти отсутствовали эффективные варианты второй линии.

Решающий эксперимент теперь называется IDeate-Lung02

Разработка I-DXd продолжается, и центр тяжести программы фактически перемещается в исследование III фазы IDeate-Lung02.

Это международное рандомизированное исследование сравнивает ифинатамаб дерукстекан с химиотерапией по выбору врача — амрубицином, лурбинектедином или топотеканом — у пациентов, заболевание которых прогрессировало после одной предшествующей платиносодержащей линии.

В отличие от IDeate-Lung01 здесь присутствует контрольная группа. Среди двух основных конечных точек исследования — объективный ответ и общая выживаемость. То есть исследование должно показать не только способность препарата уменьшать опухоль, но и его реальное положение относительно существующего лечения.

По данным компаний, набор пациентов приближается к завершению. Если результаты окажутся положительными, Merck и Daiichi Sankyo намерены обсуждать новую заявку с FDA и другими регуляторами.

Поэтому нынешний отзыв лучше рассматривать не как конец программы, а как отсрочку возможного выхода на рынок до появления более сильных доказательств.

Для альянса Merck и Daiichi Sankyo это уже второй регуляторный удар

Событие имеет значение и для одной из крупнейших сделок последних лет вокруг ADC.

В октябре 2023 года Merck и Daiichi Sankyo договорились совместно разрабатывать три конъюгата на платформе DXd: ифинатамаб дерукстекан, патритумаб дерукстекан и ралудотатуг дерукстекан. Сделка предусматривала $4 млрд первоначальных выплат, ещё $1,5 млрд последующих платежей и потенциальные выплаты за достижение коммерческих целей. Максимальная стоимость соглашения могла достигнуть $22 млрд.

Теперь американские заявки были отозваны уже для двух из этих трёх препаратов.

В мае 2025 года компании прекратили регуляторное продвижение патритумаба дерукстекана для определённой группы пациентов с EGFR-мутированным немелкоклеточным раком лёгкого. Причина там была иной и более определённой: подтверждающее исследование III фазы HERTHENA-Lung02 не достигло статистической значимости по общей выживаемости.

У I-DXd ситуация принципиально отличается. Рандомизированная III фаза ещё продолжается, поэтому ответ на главный вопрос — способен ли препарат улучшить исходы по сравнению с доступной терапией — пока не получен.

Оценивать по двум отзывам всю технологическую платформу DXd также было бы преждевременно. На той же платформе Daiichi Sankyo уже создала одобренные ADC, включая Enhertu и Datroway, а сам I-DXd одновременно изучается в исследованиях III фазы при кастрационно-резистентном раке простаты и плоскоклеточном раке пищевода.

Пациенты пока не получают новый препарат — но для отрасли меняется логика раннего доступа

Непосредственное последствие для пациентов в США просто: ифинатамаб дерукстекан пока не станет ещё одним одобренным вариантом лечения после прогрессирования малоклеточного рака лёгкого. Его применение останется в рамках клинических исследований.

Для врачей решение подчёркивает необходимость осторожно интерпретировать впечатляющие результаты одногрупповых исследований. Частота ответа 48% — важный сигнал активности препарата, но она не эквивалентна доказанному преимуществу по продолжительности жизни.

Для разработчиков ADC вывод шире. Современные конъюгаты позволяют доставлять чрезвычайно активные цитотоксические молекулы к опухолевым клеткам и способны давать быстрые и глубокие ответы. Но по мере появления новых препаратов одного сигнала активности становится недостаточно: всё большее значение приобретает сравнительная эффективность, продолжительность пользы и цена этой пользы с точки зрения токсичности.