Искартрелвир показал, как ИИ и DEL меняют поиск новых лекарств

Искартрелвир: первое одобренное лекарство, где ИИ помог пройти путь от 49 миллиардов молекул до препарата

От 49 миллиардов соединений к одной молекуле

Национальное управление медицинской продукции Китая (NMPA) условно одобрило искартрелвир (iscartrelvir hydrochloride; исследовательские обозначения WPV01 и Mprosevir) для лечения легкой и среднетяжелой инфекции COVID-19 у взрослых. Препарат разработан Университетом Сиху, лабораторией Westlake и компанией Westlake Pharmaceuticals.

Регулятор отнес его к инновационным препаратам класса 1. Для китайской системы регистрации это категория оригинальных лекарств с новой химической структурой, которые ранее не выводились на рынок в Китае или других странах.

Однако наиболее интересная часть истории началась задолго до регистрации.

Исследователям требовалось найти небольшую молекулу, способную блокировать 3CLpro — главную протеазу SARS-CoV-2. Этот фермент работает как молекулярные «ножницы»: после проникновения вируса в клетку синтезированные им длинные полипептидные цепи необходимо разрезать на отдельные функциональные белки. Без этого вирус не может нормально собирать аппарат собственной репликации.

Если лекарственная молекула занимает активный участок 3CLpro и мешает ей выполнять эту работу, жизненный цикл вируса прерывается. На тот же фермент направлен, например, нирматрелвир — противовирусный компонент препарата Paxlovid компании Pfizer.

Но искартрелвир появился совершенно другим путем.

ДНК-кодируемая библиотека превратила поиск лекарства в задачу работы с данными

Отправной точкой стала технология ДНК-кодируемых библиотек соединений — DEL.

Ее принцип напоминает создание гигантской физической библиотеки химических веществ, где к каждой молекуле прикреплена своеобразная ДНК-метка. Эта последовательность работает как штрихкод: после эксперимента можно определить, какие химические структуры связались с интересующим исследователей белком.

Преимущество заключается в масштабе. Вместо последовательного тестирования тысяч веществ DEL позволяет одновременно работать с миллиардами потенциальных соединений.

В исследовании 3CLpro команда использовала библиотеку, содержавшую более 49 миллиардов соединений. На раннем этапе были обнаружены структуры с изохинолиновым и бромфенильным фрагментами, способные связываться с вирусной протеазой. Работа по поиску сильных нековалентных ингибиторов 3CLpro была впоследствии опубликована исследователями в Journal of Medicinal Chemistry.

Но огромная библиотека решает одну проблему и одновременно создает другую.

DEL хорошо обнаруживает молекулы, способные связываться с выбранным белком, однако сигнал скрининга еще не означает, что соединение станет лекарством. Среди результатов присутствуют ложноположительные находки, а перспективную структуру необходимо отдельно синтезировать, проверить ее активность, токсичность, стабильность, метаболизм и множество других свойств.

Именно на этом участке разработки команда подключила искусственный интеллект.

Искусственный интеллект оказался не «изобретателем лекарства», а фильтром химического пространства

После первичного отбора DEL исследователи получили более ста потенциально интересных соединений. Проверять и оптимизировать каждое из них экспериментально означало бы тратить дополнительное время и лабораторные ресурсы.

Модель искусственного интеллекта использовали для виртуального отбора и устранения вероятных ложноположительных результатов. За несколько дней число приоритетных кандидатов сократилось до девяти.

Экспериментальная проверка оказалась особенно важной: высокую активность продемонстрировали шесть из девяти выбранных соединений.

После оценки токсикологических, метаболических и других характеристик исследователи остановились на соединении WLU6937, которое стало основой дальнейшей программы разработки.

По данным лаборатории Westlake, от получения белка 3CLpro до выбора этого кандидата прошло около шести месяцев.

Здесь проходит важная граница между реальным применением ИИ и популярным представлением об «ИИ, создающем лекарства». Алгоритм не заменил химиков, биологов, доклинические исследования или клинические испытания. Его ценность заключалась в другом: он помог решить задачу приоритизации в пространстве, где экспериментальная проверка каждого варианта была бы слишком медленной и дорогой.

Быстрым оказался поиск молекулы, но не весь путь до рынка

Публичная история искартрелвира хорошо показывает, почему фразу «лекарство разработано за три с половиной года» необходимо трактовать осторожно.

Скрининг и оптимизация начались в 2020 году. К февралю 2021 года команда выбрала доклинического кандидата WPV01. В сентябре 2022 года китайский регулятор разрешил начало клинических исследований.

Дальше программа двигалась исключительно быстро. I фаза была завершена в начале 2023 года, II фаза включала 80 пациентов, а III фаза — 1350 взрослых с легким или среднетяжелым COVID-19. Крупное исследование было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым.

Основной конечной точкой III фазы было время от первого приема препарата до устойчивого клинического восстановления в течение 28 дней. Westlake Pharmaceuticals сообщает, что исследование подтвердило эффективность препарата, а частота нежелательных явлений была сопоставима с плацебо.

При этом в открытых источниках, доступных к моменту подготовки материала, подробные численные результаты III фазы представлены значительно хуже, чем история открытия самой молекулы. Поэтому оценивать величину клинического преимущества искартрелвира только по сообщениям разработчика пока следует осторожно.

Есть и еще одна важная временная деталь. III фаза завершилась еще в 2023 году, тогда как условное разрешение на рынок было получено только летом 2026 года. Поэтому три с половиной года относятся прежде всего к пути от начала поиска молекулы до завершения клинической программы, а не к полному интервалу от открытия до регистрации.

ИИ способен ускорить отдельные узкие места разработки, но регуляторная экспертиза, производство, контроль качества и накопление доказательств остаются самостоятельными этапами.

Искартрелвир блокирует тот же вирусный механизм, но отличается от нирматрелвира

Искартрелвир относится к низкомолекулярным ингибиторам 3CLpro и связывается с активным участком фермента нековалентно.

Это принципиально не означает, что препарат действует на совершенно неизвестный ранее биологический механизм: 3CLpro уже давно рассматривается как одна из важнейших противовирусных мишеней SARS-CoV-2. Новизна заключается прежде всего в химическом каркасе молекулы, способе ее получения и характере взаимодействия с протеазой.

Практически важным свойством разработки может оказаться возможность применения без ритонавира.

Нирматрелвир в Paxlovid используется вместе с ритонавиром, который замедляет его метаболизм и позволяет поддерживать необходимую концентрацию противовирусного вещества. Но ритонавир одновременно подавляет фермент CYP3A и поэтому способен взаимодействовать со многими другими лекарствами.

Для пациентов старшего возраста и людей с хроническими заболеваниями это особенно существенно: именно они чаще относятся к группам риска осложнений COVID-19 и одновременно чаще принимают несколько препаратов.

Westlake Pharmaceuticals указывает, что искартрелвир не требует такого фармакокинетического усилителя. Если преимущества самостоятельного применения будут подтверждаться дальнейшими данными реальной клинической практики, это может стать одним из наиболее значимых отличий препарата от некоторых существующих вариантов лечения.

Главный результат эксперимента с ИИ находится раньше клинических испытаний

История искартрелвира интересна фармацевтической отрасли не потому, что искусственный интеллект каким-либо образом отменил традиционную разработку лекарства.

Напротив, после выбора молекулы ей пришлось пройти привычную цепочку: химическую оптимизацию, исследования активности и токсичности, фармакокинетику, эксперименты на животных, три фазы клинических исследований и регуляторную экспертизу.

ИИ изменил другое — эффективность поиска внутри этой цепочки.

Фармацевтическая разработка постоянно сталкивается с огромным пространством возможных решений. Даже сравнительно небольшие изменения химической структуры создают колоссальное число потенциальных молекул. Физически синтезировать и проверить значительную их долю невозможно.

DEL резко увеличивает пространство, которое можно обследовать экспериментально. Искусственный интеллект, в свою очередь, помогает определить, какую часть полученного массива действительно имеет смысл переносить в дорогостоящие лабораторные эксперименты.

Поэтому DEL и ИИ здесь работают не как конкурирующие технологии, а как последовательные фильтры: первая расширяет доступное химическое пространство, второй помогает быстрее извлекать из него наиболее перспективные сигналы.

Именно эта комбинация может оказаться гораздо важнее одного конкретного препарата.

Регистрация одного препарата еще не подтверждает превосходство ИИ-разработки

При всей символичности события искартрелвир не позволяет сделать вывод, что ИИ уже решил фундаментальную проблему низкой производительности фармацевтических исследований.

Успех одной программы не отвечает на главный экономический вопрос: увеличивается ли вероятность регистрации лекарств во всем портфеле разработок или лишь быстрее отбираются кандидаты на ранних этапах.

Для ответа потребуются десятки программ и годы наблюдений.

Есть и особенность самого проекта. Искартрелвир разрабатывался во время пандемии COVID-19 — периода исключительной концентрации научных, финансовых и регуляторных ресурсов на одном заболевании. Темпы такой программы нельзя автоматически переносить на онкологию, нейродегенеративные, аутоиммунные или метаболические заболевания, где биология сложнее, а клинические исследования могут продолжаться многие годы.

Наконец, препарат получил условное одобрение. Такая регистрация сама по себе указывает на необходимость дальнейшего накопления данных в соответствии с требованиями регулятора.

Поэтому наиболее сильный вывод сегодня значительно уже: комбинация DEL и машинного отбора смогла породить молекулу, которая прошла весь путь до регуляторного решения. Для технологии поиска лекарств это уже важный рубеж.

Пока Китай зарегистрировал препарат, другая модель ИИ-разработки дошла до III фазы

Параллельно развивается другой эксперимент — использование генеративного ИИ не только для отбора соединений, но и для поиска биологических мишеней и проектирования новых молекул.

Один из наиболее продвинутых примеров — рентосертиб (rentosertib) компании Insilico Medicine для лечения идиопатического легочного фиброза.

В этой программе алгоритмы использовались для выбора новой терапевтической мишени TNIK, а генеративные модели — для создания и оптимизации молекулы. В июле 2026 года компания объявила о начале III фазы: исследование рассчитано примерно на 320 пациентов и 52 недели наблюдения.

Рентосертиб остается экспериментальным препаратом и не одобрен ни одним регулятором.

Сопоставлять две программы напрямую поэтому не совсем корректно. Искартрелвир представляет прежде всего связку огромной физической библиотеки соединений, вычислительного отбора и последующей традиционной медицинской химии. Рентосертиб проверяет более радикальную модель, в которой ИИ участвует и в выборе новой биологической мишени, и в создании молекулы.

Вместе они показывают, что понятие «лекарство, созданное ИИ» уже объединяет несколько принципиально разных подходов.

Для фармацевтических компаний меняется не лаборатория, а распределение ресурсов внутри нее

Практическое значение регистрации искартрелвира заключается не в возможности заменить исследовательские подразделения алгоритмами.

Скорее меняется то, куда направляется человеческая и экспериментальная работа.

Если из сотни потенциальных молекул можно с высокой вероятностью выбрать девять для первоочередного синтеза, меньше ресурсов расходуется на заведомо слабые направления. Если алгоритмы помогают прогнозировать свойства производных исходной структуры, химики получают возможность быстрее выбирать следующий цикл синтеза. Если вычислительный отбор интегрирован с экспериментальными данными, каждая новая серия лабораторных результатов может улучшать последующий поиск.

Для пациентов непосредственное значение пока гораздо прозаичнее: появился еще один пероральный противовирусный препарат против SARS-CoV-2, причем потенциально удобный отсутствием необходимости сочетать его с ритонавиром.

Для фармацевтической науки важнее другое. Впервые молекула, вышедшая из ДНК-кодируемой библиотеки и прошедшая ИИ-ассистированный отбор, пересекла регуляторную границу между экспериментальным кандидатом и лекарственным препаратом.

Следующий вопрос уже не в том, способен ли такой подход однажды привести к зарегистрированному лекарству. Такой пример теперь существует.

Вопрос в том, можно ли сделать этот результат воспроизводимым.