Парацетамол при беременности и репродуктивное здоровье дочерей

Парацетамол во время беременности связали с изменениями яичников у дочерей — но вопрос о фертильности открыт

Исследование COPANA впервые перенесло давний вопрос из лаборатории к детям

Парацетамол — одно из наиболее широко применяемых обезболивающих и жаропонижающих средств во время беременности. В США то же действующее вещество называют ацетаминофеном, а Tylenol — одно из его торговых названий.

До сих пор дискуссия о возможных отдаленных эффектах внутриутробного воздействия парацетамола в значительной степени вращалась вокруг нейроразвития детей. Новая работа группы Маргит Биструп Фишер из университетской больницы Rigshospitalet в Копенгагене рассматривает совсем другой вопрос: может ли воздействие препарата во время беременности быть связано с тем, как формируется женская репродуктивная система.

Исследование опубликовано в Human Reproduction Open. В основной когорте COPANA ученые наблюдали 685 женщин с одноплодной беременностью, включенных в исследование в первом триместре. В последующее обследование вошли 302 их дочери примерно трехмесячного возраста.

Это особенно интересный возраст для исследования репродуктивной системы. В первые месяцы после рождения у девочек временно активируется гипоталамо-гипофизарно-гонадная система — гормональная цепь, управляющая работой яичников. Этот период иногда называют «мини-пубертатом»: он дает исследователям редкую возможность оценить активность репродуктивной системы задолго до настоящего полового созревания.

Из 302 девочек 92 подверглись воздействию парацетамола до 17-й недели беременности, 67 — начиная с 17-й недели или позднее, а матери 143 девочек препарат во время беременности не принимали.

Исследователи не ограничились воспоминаниями женщин после рождения ребенка. Участницы сообщали об использовании парацетамола каждые две недели, а в первом триместре у них брали мочу для определения концентрации препарата. Это существенно усиливает качество оценки воздействия, хотя полностью проблему причинности не устраняет.

Яичники оказались меньше примерно на 40%, но эта цифра не означает «на 40% меньше фертильности»

Различия между группами оказались достаточно заметными.

По данным исследования, у подвергшихся внутриутробному воздействию парацетамола трехмесячных девочек в среднем наблюдались:

• примерно на 40% меньший объем яичников;
• примерно на 23% меньше видимых фолликулов;
• примерно на 13% меньший объем матки.

При воздействии парацетамола на раннем этапе беременности — до 17 недель — исследователи также обнаружили меньший объем яичников и матки. У девочек, подвергшихся воздействию позднее, было меньше фолликулов.

У небольшой группы девочек, подвергшихся воздействию исключительно на раннем этапе внутриутробного развития, оказался ниже уровень антимюллерова гормона, или АМГ. Этот гормон вырабатывается клетками развивающихся фолликулов и у взрослых женщин используется вместе с другими показателями как один из ориентиров при оценке овариального резерва.

Здесь особенно важно не сделать слишком сильный вывод. Уменьшение среднего объема яичника на 40% не означает уменьшения будущей фертильности на 40%. Ни фертильность, ни возраст наступления менопаузы у трехмесячного ребенка измерить невозможно.

Более того, распределения показателей двух групп перекрывались: у многих дочерей женщин, принимавших парацетамол, размеры яичников были сопоставимы с показателями девочек, матери которых препарат не использовали.

Исследование выявило статистическую связь на уровне групп, а не способ предсказать репродуктивное будущее конкретного ребенка.

Почему развитие яичников во время беременности может иметь последствия спустя десятилетия

Биологическая причина интереса к этому вопросу связана с необычной особенностью женской репродуктивной системы.

В отличие от сперматозоидов, которые постоянно образуются после полового созревания, основной запас женских половых клеток формируется еще до рождения. Первичные половые клетки плода размножаются, превращаются в ооциты и постепенно включаются в структуры, из которых формируются примордиальные фолликулы — своеобразный исходный резерв будущих яйцеклеток.

После рождения этот резерв уже не пополняется в сопоставимых масштабах и постепенно сокращается.

Поэтому вмешательство в развитие половых клеток во внутриутробном периоде теоретически способно проявиться значительно позже — например, изменением продолжительности репродуктивного периода. Именно такую возможность ранее показывали некоторые эксперименты на животных.

Это не означает, что аналогичный сценарий уже установлен для человека. Но именно поэтому различия, обнаруженные датской группой у младенцев, нельзя оценивать только как небольшую анатомическую особенность первых месяцев жизни.

Парацетамол может вмешиваться в процессы формирования фолликулов несколькими путями

Исследование COPANA само по себе не устанавливает молекулярный механизм. Однако предыдущие экспериментальные работы предлагают несколько биологически правдоподобных объяснений.

Парацетамол влияет на активность ферментов циклооксигеназ и образование простагландинов — сигнальных молекул, участвующих не только в воспалении и боли, но и в развитии тканей. Экспериментальные исследования показывали, что изменение простагландиновой сигнализации способно воздействовать на первичные половые клетки и переход от их размножения к мейозу — особому типу клеточного деления, необходимому для образования яйцеклеток.

В работе 2018 года с использованием человеческих эмбриональных тканей воздействие терапевтически релевантных концентраций парацетамола уменьшало количество определенных первичных половых клеток в культивируемой ткани яичника. Эксперименты указывали на возможное участие простагландина E2 в этом эффекте.

В 2022 году исследователи из Франции изучили фрагменты яичников 284 человеческих эмбрионов первого триместра. Воздействие парацетамола в лабораторных условиях изменяло рост ткани, пролиферацию клеток и стероидогенез — образование стероидных гормонов. Особенно чувствительным оказался период примерно 10–12 недель развития.

Работы на мышах также неоднократно обнаруживали уменьшение числа ооцитов или фолликулов после внутриутробного воздействия парацетамола. В исследовании 2024 года эффект зависел от времени воздействия, дозы и продолжительности приема.

Таким образом, COPANA появился не в научном вакууме. Его значение именно в том, что ранее наблюдавшийся экспериментальный сигнал теперь обнаружен в наблюдательном исследовании детей.

Но биологическая правдоподобность связи все равно не равна доказательству причинности.

Вторая группа из 1210 девочек сделала сигнал более интересным

Авторы дополнительно проанализировали независимую когорту из 1210 девочек, наблюдавшихся от младенческого возраста до подросткового периода.

В этой группе внутриутробное воздействие парацетамола было связано с меньшим объемом матки во время полового созревания и меньшим объемом яичников в подростковом возрасте.

Это важное дополнение. Если бы различия существовали исключительно в трехмесячном возрасте, их можно было бы объяснять особенностями временной гормональной активности периода мини-пубертата. Наблюдение похожего направления ассоциаций в другой когорте и в более позднем возрасте усиливает сигнал.

Однако качество информации о воздействии во второй когорте было ниже: использование парацетамола определялось по сообщениям матерей и фактически сводилось к ответу о наличии или отсутствии приема препарата. Поэтому эта часть исследования скорее подтверждает направление наблюдения, чем окончательно разрешает вопрос.

Главная проблема исследования — отделить препарат от причины, по которой его принимали

COPANA — наблюдательное исследование, а значит, женщины не распределялись случайным образом между приемом парацетамола и отказом от него.

Это создает фундаментальную проблему: препарат принимают не случайно.

Причиной могут быть высокая температура, инфекция, головная боль, мигрень, воспаление или мышечно-скелетная боль. Некоторые из этих состояний сами способны быть связаны с физиологическими изменениями во время беременности.

Возникает так называемое смешение по показанию: наблюдаемое различие потенциально может объясняться не лекарством, а заболеванием или состоянием, из-за которого лекарство понадобилось.

Авторы корректировали анализ с учетом температуры и ряда характеристик матери, однако статистическая коррекция не способна гарантированно устранить все неизвестные или недостаточно измеренные факторы.

Есть и другая неопределенность. Исследование пока не позволяет надежно установить зависимость риска от частоты, продолжительности и конкретной схемы приема. Женщины в COPANA в основном использовали сравнительно небольшие количества препарата; по данным Reuters, никто не превышал рекомендованную максимальную суточную дозу 4000 мг.

Поэтому работу нельзя интерпретировать как исследование последствий только длительного или чрезмерного применения парацетамола.

Новые данные пока не отменяют рекомендации по применению парацетамола при беременности

Наиболее опасная интерпретация результатов — превратить наблюдаемую связь в совет беременным женщинам самостоятельно отказаться от парацетамола.

Нынешние рекомендации этого не предполагают.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) указывает, что парацетамол при клинической необходимости может применяться для лечения боли и лихорадки во время беременности. Общий принцип — минимальная эффективная доза в течение минимально необходимого времени и как можно реже.

Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) также сохраняет парацетамол в качестве предпочтительного обезболивающего и жаропонижающего средства при беременности при разумном применении.

Причина такой позиции состоит не только в накопленном опыте использования препарата. У альтернатив тоже существуют ограничения, а отказ от лечения не является нейтральным вариантом.

Высокая температура во время беременности может представлять опасность для матери и развивающегося плода. Нестероидные противовоспалительные препараты, например ибупрофен и напроксен, имеют собственные ограничения при беременности и не являются универсальной безопасной заменой парацетамолу.

Поэтому клинический вопрос звучит не как «лекарство или отсутствие риска», а как сравнение нескольких рисков: самого заболевания, парацетамола и возможных альтернатив.

Репродуктивный сигнал и спор о нейроразвитии — разные научные вопросы

Новое исследование появляется на фоне чрезвычайно политизированной дискуссии о парацетамоле и беременности, особенно после заявлений в США о предполагаемой связи препарата с аутизмом.

Эти вопросы важно не смешивать.

COPANA изучал развитие женской репродуктивной системы, а не аутизм или другие нарушения нейроразвития. Его результаты поэтому не подтверждают и не опровергают утверждения о влиянии парацетамола на развитие мозга.

В январе 2026 года EMA после публикации нового систематического обзора и метаанализа вновь заявило, что имеющиеся данные не показывают повышения риска аутизма, синдрома дефицита внимания и гиперактивности или интеллектуальных нарушений при использовании парацетамола в рекомендованных дозах во время беременности.

Новая работа заставляет внимательнее изучать другую потенциальную область безопасности — развитие репродуктивной системы. Это самостоятельная научная гипотеза со своей доказательной базой.

Настоящий ответ потребует наблюдать этих девочек еще десятилетия

Главное практическое последствие COPANA сегодня относится скорее к исследовательской и регуляторной повестке, чем к немедленному изменению лечения.

Если связь реальна, ключевой вопрос заключается не в том, различаются ли размеры яичников младенцев, а в том, сохраняется ли это различие и влияет ли оно на репродуктивную функцию.

Для ответа придется наблюдать участниц исследования через половое созревание и взрослую жизнь: оценивать менструальную функцию, овариальный резерв, способность к зачатию и в конечном счете возраст наступления менопаузы.

Специалист по репродуктивной медицине Университетской больницы Базеля Кристиан де Гейтер в сопровождающем статью комментарии считает, что наблюдение желательно продолжать вплоть до менопаузы. По его оценке, согласованность человеческих результатов с экспериментальными данными делает сигнал достаточно серьезным для дальнейшего изучения.

Для врачей новая работа добавляет еще один аргумент в пользу давно существующего принципа рационального применения лекарств во время беременности: использовать препарат тогда, когда он действительно нужен, в минимальной эффективной дозе и не дольше необходимого.

Для женщин, которые уже принимали парацетамол во время беременности, исследование не дает оснований делать вывод о нарушении будущей фертильности ребенка. Такой исход в работе вообще не измерялся.

Для регуляторов и исследователей ситуация интереснее. Парацетамол используется десятилетиями, но традиционные оценки безопасности беременности прежде всего ориентировались на врожденные пороки и очевидные неблагоприятные исходы рождения. COPANA показывает, насколько сложнее может быть современная оценка лекарственной безопасности: потенциальный эффект внутриутробного воздействия иногда приходится искать в физиологии ребенка спустя месяцы, годы или даже десятилетия.