Иммунотерапия до операции не дала раку кишечника вернуться почти три года

У 32 пациентов с особым типом опухоли не зарегистрировали ни одного рецидива после короткого курса пембролизумаба

У некоторых опухолей есть особенность, которая обычно выглядит как плохая новость: их клетки накапливают огромное количество генетических ошибок. Но именно эта генетическая неразбериха может сделать рак особенно заметным для иммунной системы.

Исследование NEOPRISM-CRC показывает, насколько далеко можно зайти, используя эту уязвимость. Пациентам с определённым молекулярным типом рака кишечника дали пембролизумаб ещё до операции — и почти через три года наблюдения исследователи не зарегистрировали ни одного рецидива.

Это не означает, что найдено универсальное лечение рака кишечника. Напротив: исследование интересно именно потому, что показывает, насколько разными биологически могут быть опухоли одного органа.

Почему эти 32 опухоли оказались особенными

В исследование включили 32 пациентов со II или III стадией рака кишечника из пяти британских больниц. У всех опухоли относились к типу dMMR/MSI-H.

За этими сокращениями скрывается ключ к результату.

MMR — mismatch repair — система исправления ошибок ДНК. Каждый раз, когда клетка копирует свой генетический материал, возникают небольшие ошибки. В норме специальные белки находят и исправляют значительную часть таких дефектов.

При dMMR эта система работает плохо. Ошибки начинают накапливаться. Одним из их проявлений становится микросателлитная нестабильность — MSI. Если она выражена сильно, опухоль обозначают как MSI-H, то есть microsatellite instability-high.

Проще говоря, клетки такого рака производят множество изменённых белков. Иммунная система легче распознаёт их как чужие.

Но опухоль умеет защищаться.

Пембролизумаб снимает с иммунной системы один из тормозов

Т-клетки иммунной системы способны атаковать клетки, которые выглядят ненормально. Однако существуют естественные контрольные механизмы, не позволяющие иммунитету постоянно повреждать собственные ткани.

Один из таких механизмов связан с рецептором PD-1 на Т-клетках.

Опухоли научились использовать этот «тормоз» в своих интересах. Активируя соответствующий сигнальный путь, они могут уменьшать активность Т-клеток рядом с собой.

Пембролизумаб — моноклональное антитело, блокирующее PD-1. Он не уничтожает опухоль непосредственно. Препарат мешает раку подавлять противоопухолевый иммунный ответ.

Именно поэтому опухоли dMMR/MSI-H представляют особый интерес: в них много мутаций и потенциальных мишеней для иммунной системы, а снятие тормоза PD-1 может сделать иммунную атаку особенно эффективной.

Вот как возникает кажущийся парадокс: генетическая нестабильность, которая помогает опухоли эволюционировать, одновременно может сделать её более уязвимой для определённой иммунотерапии.

Девять недель лечения до операции изменили опухоль ещё до вмешательства

Обычная логика лечения локализованного рака кишечника долго строилась прежде всего вокруг хирургии. Опухоль удаляют, а затем в зависимости от стадии и риска рецидива решают вопрос о дополнительной химиотерапии.

В NEOPRISM-CRC последовательность частично изменили.

Пациенты получили до девяти недель пембролизумаба перед операцией. Это называется неоадъювантной терапией — лечением, которое проводят до основного хирургического вмешательства.

Ранее исследователи сообщили особенно заметный результат: после иммунотерапии и последующей операции у 59% пациентов при патологическом исследовании удалённой ткани уже не обнаруживалось жизнеспособного рака.

Такой результат называют патологическим полным ответом.

Но исчезновение опухоли на момент операции ещё не отвечает на главный вопрос пациента: вернётся ли болезнь через год, два или три?

Теперь появилась возможность посмотреть именно на это.

За 33 месяца не произошло ни одного рецидива

После медианы наблюдения 33 месяца исследователи не зарегистрировали рецидива ни у одного из 32 участников.

Причём речь идёт не только о пациентах с полным патологическим ответом. Рецидивов не наблюдалось и среди тех, у кого после иммунотерапии при операции оставались небольшие количества опухолевой ткани.

Именно здесь находится один из наиболее интересных результатов исследования.

Полный ответ непосредственно после лечения — сильный сигнал. Но долговременный контроль болезни важнее. Новые данные показывают, что эффект короткого курса иммунотерапии у этой небольшой группы пациентов оказался устойчивым почти три года.

Авторы сопоставляют это с ожидаемым риском рецидива после стандартного лечения: примерно у четверти пациентов после хирургии с последующей химиотерапией заболевание может вернуться в течение трёх лет.

Однако такое сравнение необходимо интерпретировать осторожно. NEOPRISM-CRC — небольшое исследование без большой рандомизированной контрольной группы, поэтому нельзя просто заключить, что пембролизумаб уменьшил риск рецидива с 25% до нуля.

Для такого утверждения нужны значительно более крупные сравнительные исследования.

Самая интересная часть исследования может находиться не в опухоли, а в крови

Исследователи параллельно пытались решить другую проблему: можно ли раньше понять, у кого лечение действительно уничтожило рак?

Для этого использовали персонализированные анализы крови на циркулирующую опухолевую ДНК — ctDNA.

Опухолевые клетки постоянно погибают и выделяют небольшие фрагменты своей ДНК в кровоток. Если заранее известно, какие генетические изменения характерны именно для опухоли конкретного пациента, можно создать тест, который будет искать эти молекулярные следы.

Это принципиально отличается от обычного анализа крови на универсальный показатель.

Тест фактически создаётся под молекулярный «отпечаток» конкретной опухоли.

И исследователи увидели важную закономерность: когда опухолевая ДНК после лечения исчезала из крови, вероятность отсутствия остаточного рака при операции была значительно выше.

Более того, этот сигнал согласовывался с последующим долговременным наблюдением.

Анализ крови может показать то, чего ещё не видно на снимке

Здесь и возникает главный «момент осознания» исследования.

После лечения врачу недостаточно знать, что опухоль стала меньше. Главный вопрос — остались ли где-нибудь жизнеспособные раковые клетки, способные позднее дать рецидив.

Компьютерная томография и другие методы визуализации имеют предел чувствительности. Микроскопические остатки заболевания невозможно просто увидеть.

ctDNA предлагает другой подход: искать не саму опухоль, а молекулярные следы, которые она оставляет в крови.

Если дальнейшие исследования подтвердят надёжность метода, лечение потенциально можно будет адаптировать не только к исходной стадии заболевания, но и к тому, как конкретный организм и конкретная опухоль ответили на терапию.

Пациенту с глубоким иммунным ответом и исчезнувшей ctDNA, возможно, потребуется меньше последующего лечения. Пациенту, у которого молекулярные признаки заболевания сохраняются, наоборот, может понадобиться более интенсивная стратегия.

Пока это перспектива, а не готовое правило клинической практики.

Иммунный профиль опухоли пытались прочитать ещё до первой дозы

Исследователи изучали не только кровь после терапии.

Они анализировали иммунные характеристики опухолевой ткани ещё до начала лечения и обнаружили признаки, потенциально позволяющие прогнозировать ответ на пембролизумаб.

Это важное направление современной онкологии.

Диагноз «рак кишечника» постепенно перестаёт быть достаточным описанием болезни. Две опухоли одинакового размера, расположенные в одном и том же органе и относящиеся к одной стадии, могут иметь совершенно разную молекулярную биологию — и поэтому по-разному реагировать на лечение.

dMMR/MSI-H — один из наиболее ярких примеров такой разницы.

По данным исследователей, этот молекулярный вариант встречается примерно у 10–15% пациентов со II–III стадией рака кишечника. В Великобритании это соответствует ориентировочно 2–3 тысячам случаев ежегодно.

Поэтому результаты NEOPRISM-CRC относятся не ко всем пациентам с колоректальным раком, а к довольно конкретной биологической подгруппе.

Почему нельзя сказать, что операция теперь не нужна

При столь сильном ответе возникает очевидный вопрос: если опухоль после иммунотерапии исчезает, обязательно ли её оперировать?

NEOPRISM-CRC пока не даёт основания отвечать «нет».

Участники исследования после пембролизумаба проходили хирургическое лечение. Именно удалённая ткань позволила патологам определить, действительно ли жизнеспособная опухоль исчезла.

Поэтому результаты показывают эффективность стратегии «иммунотерапия перед операцией», но сами по себе не доказывают безопасность отказа от операции.

Это различие особенно важно.

Если будущие крупные исследования покажут, что сочетание визуализации, ctDNA, эндоскопии и иммунных маркеров способно надёжно выявлять пациентов с полным ответом, тогда для некоторых больных действительно может возникнуть возможность органосохраняющего подхода.

Но для этого необходим гораздо более высокий уровень доказательств.

32 пациента — одновременно впечатляющий результат и серьёзное ограничение

Ноль рецидивов выглядит чрезвычайно убедительно. Но размер исследования принципиально важен.

В нём участвовали всего 32 человека.

При небольших выборках необычно хороший результат может выглядеть стабильнее, чем окажется впоследствии в сотнях или тысячах пациентов. Кроме того, наблюдение около трёх лет уже позволяет оценивать устойчивость ответа, но для онкологии остаётся важным и более длительный период.

Есть и другой вопрос: иммунотерапия не безобидна.

Ингибиторы контрольных точек иммунитета могут вызывать иммунные побочные реакции, когда активированная иммунная система атакует нормальные органы — например, кишечник, щитовидную железу, лёгкие, печень или другие ткани. У конкретного пациента из материала NEOPRISM побочные эффекты были лёгкими, но индивидуальный опыт нельзя переносить на всех получающих препарат.

Поэтому даже очень эффективная терапия требует правильного отбора пациентов.

Рак кишечника становится не одной болезнью, а набором разных болезней

В этом, возможно, находится более широкий смысл NEOPRISM-CRC.

Современная онкология всё меньше выбирает лечение только по тому, где находится опухоль. Всё большее значение приобретает её молекулярное устройство.

Для большинства пациентов с раком кишечника результаты этого исследования ничего непосредственно не меняют: пембролизумаб перед операцией не становится универсальной заменой стандартного лечения.

Но для пациентов с dMMR/MSI-H ситуация принципиально другая.

Именно поэтому молекулярное тестирование опухоли имеет практическое значение. Оно может обнаружить биологическую особенность, которая превращает один и тот же диагноз в совершенно другую терапевтическую задачу.

Следующий шаг — подтвердить результаты на больших группах пациентов и понять, насколько точно ctDNA и иммунное профилирование способны разделить людей на тех, кому можно уменьшить объём терапии, и тех, кому, наоборот, требуется дополнительное лечение.