Ремигромиг Merck прошел ключевое исследование при диабетическом макулярном отеке

Ремигромиг Merck сравнялся с анти-VEGF при диабетическом макулярном отеке — но главный вопрос теперь в безопасности

BRUNELLO подтвердило эффективность сразу двух доз ремигромига

24 сентября Merck сообщила первые результаты ключевого исследования фазы 2b/3 BRUNELLO, в котором ремигромиг, ранее известный как MK-3000 и EYE103, изучается у взрослых с диабетическим макулярным отеком.

Это осложнение диабетической ретинопатии возникает, когда поврежденные сосуды сетчатки становятся проницаемыми и жидкость накапливается в области макулы — центральной части сетчатки, необходимой для четкого зрения. Отек может постепенно ухудшать способность читать, различать лица и выполнять работу, требующую высокой остроты зрения.

В BRUNELLO участвовали 984 пациента. Исследование рандомизированное и двойное маскированное: участники получали интравитреальные, то есть вводимые непосредственно в стекловидное тело глаза, инъекции ремигромига в дозе 0,5 или 0,8 мг либо ранибизумаба 0,5 мг.

Основной конечной точкой было изменение максимально корригированной остроты зрения через 52 недели.

Обе дозы ремигромига достигли критерия не меньшей эффективности по сравнению с ранибизумабом. В данном случае это не означает, что новый препарат оказался лучше. Исследование было спланировано так, чтобы установить, не уступает ли он активному препарату сравнения более чем на заранее определенную допустимую величину.

Пока Merck сообщила только верхнеуровневые результаты. Компания не опубликовала среднее число приобретенных букв по шкале ETDRS в каждой группе, величину различий между препаратами, доверительные интервалы и границу не меньшей эффективности. Поэтому оценить реальный размер различий между ремигромигом и ранибизумабом пока невозможно.

Полные данные первого года BRUNELLO должны быть представлены 10 октября 2026 года на ежегодном конгрессе Американской академии офтальмологии.

Ремигромиг атакует не VEGF, а саму проблему сосудистого барьера

Наиболее интересная часть результата BRUNELLO — не столько сравнение с ранибизумабом, сколько принцип работы ремигромига.

Современное лечение диабетического макулярного отека в значительной степени построено вокруг подавления VEGF — сосудистого эндотелиального фактора роста. При диабетическом поражении сетчатки этот сигнальный белок способствует патологической проницаемости сосудов и другим изменениям. Анти-VEGF-препараты, включая ранибизумаб, афлиберцепт и фарицимаб, способны уменьшать отек и сохранять или улучшать зрение и стали основой терапии многих пациентов.

Но VEGF — только одна часть патологии.

Ремигромиг представляет собой тетравалентное триспецифическое антитело, созданное для активации сигнального пути Wnt. Эта система участвует, среди прочего, в формировании и поддержании гематоретинального барьера — структуры, которая регулирует переход веществ из крови в ткань сетчатки.

В здоровом глазу сосудистая стенка должна жестко контролировать такой обмен. При диабетическом поражении ее целостность нарушается, сосуды начинают пропускать жидкость, а накопление этой жидкости в макуле приводит к отеку.

Идея ремигромига состоит в том, чтобы воздействовать на другой уровень процесса: стимулировать биологические механизмы, поддерживающие целостность сосудистого барьера.

Это принципиально отличается от простого добавления еще одного ингибитора VEGF. Если подход подтвердит свою эффективность и приемлемую безопасность, офтальмология получит самостоятельный терапевтический механизм, который потенциально может быть полезен в тех случаях, где одной блокады VEGF недостаточно.

До 40% пациентов остаются проблемой для существующей терапии

Анти-VEGF-терапия существенно изменила прогноз диабетического макулярного отека, однако ее эффективность не абсолютна.

Систематический обзор литературы по резистентному диабетическому макулярному отеку указывает, что приблизительно у 40% пациентов в ключевых клинических исследованиях сохранялся отек, несмотря на ежемесячную анти-VEGF-терапию. Определения недостаточного ответа различаются между исследованиями, поэтому эту цифру нельзя воспринимать как универсальную долю пациентов, которым лечение совершенно не помогает.

Проблема сложнее. У одного пациента может улучшиться зрение, несмотря на остаточную жидкость в сетчатке; у другого анатомический отек уменьшается, но значительного восстановления зрения не происходит. Кроме того, недостаточный результат в реальной практике иногда связан не с биологической устойчивостью заболевания, а с недостаточной частотой инъекций.

Именно поэтому появление механизма, не зависящего непосредственно от блокады VEGF, представляет научный интерес. Оно расширяет набор биологических процессов, на которые можно воздействовать при сосудистых заболеваниях сетчатки.

Сигнал безопасности способен изменить интерпретацию всего исследования

Положительная основная конечная точка BRUNELLO сопровождается важным предостережением.

Merck сообщила, что обе дозы ремигромига в целом хорошо переносились, однако в группах нового препарата чаще, чем при лечении ранибизумабом, наблюдались пролиферативная диабетическая ретинопатия, кровоизлияния в стекловидное тело и прекращение терапии из-за нежелательных явлений.

Пролиферативная диабетическая ретинопатия — тяжелая стадия диабетического поражения сетчатки, при которой возникают патологические новые сосуды. Они хрупкие и способны кровоточить, в том числе в стекловидное тело, что может резко нарушать зрение.

На этом этапе невозможно определить масштаб проблемы. Merck пока не сообщила абсолютную частоту этих событий, различия между дозами или статистическую оценку риска. Компания заявила, что продолжает анализировать полученные сигналы.

Это существенно ограничивает интерпретацию результата.

Для хронического заболевания глаза недостаточно показать, что новый препарат сохраняет зрение примерно на уровне уже существующей терапии. Если при сопоставимой эффективности возникают дополнительные серьезные офтальмологические осложнения, регуляторам и врачам придется оценивать, оправдывает ли потенциальная польза новый риск.

Поэтому подробные данные BRUNELLO, а не само сообщение о достижении основной конечной точки, станут решающими для оценки ремигромига.

Покупка EyeBio за потенциальные $3 млрд получила первое подтверждение поздней стадии

Для Merck результат имеет еще и стратегическое значение.

Ремигромиг не был создан внутри компании. В 2024 году Merck приобрела специализирующуюся на офтальмологии EyeBio, заплатив $1,3 млрд авансом и предусмотрев еще до $1,7 млрд в зависимости от достижения этапов разработки, регуляторных и коммерческих результатов. Потенциальная стоимость сделки таким образом достигала $3 млрд.

Главным активом EyeBio был именно Restoret — будущий ремигромиг.

Сделка была частью более широкой стратегии Merck по диверсификации портфеля разработок. Компания постепенно расширяет присутствие за пределами областей, на которых в предыдущие годы концентрировалась значительная часть ее бизнеса, прежде всего онкологии.

BRUNELLO теперь дает первое ключевое подтверждение того, что приобретенный за значительную сумму офтальмологический актив способен пройти проверку поздней стадией клинической разработки.

Но коммерческую ценность сделки определит не только достижение основной конечной точки. Для нового препарата важны безопасность, регуляторная судьба, результаты второго ключевого исследования и его потенциальное место среди уже эффективных средств лечения заболеваний сетчатки.

BAROLO станет второй проверкой нового механизма

BRUNELLO — только первое из двух ключевых исследований ремигромига при диабетическом макулярном отеке.

Второе исследование фазы 2b/3 называется BAROLO. Оно также сравнивает две дозы ремигромига с ранибизумабом.

Это особенно важно после появления сигнала безопасности в BRUNELLO. Независимый набор данных позволит понять, воспроизводится ли эффективность и повторяется ли повышенная частота пролиферативной диабетической ретинопатии и кровоизлияний.

Merck одновременно изучает ремигромиг в исследовании фазы 2 SUPER TUSCAN при других сосудистых заболеваниях сетчатки, включая неоваскулярную возрастную макулярную дегенерацию и макулярный отек, связанный с окклюзией вен сетчатки.

Компания формирует вокруг приобретения EyeBio более широкий офтальмологический портфель. В нем находится и другой препарат — MK-8748, или tiespectus, который сочетает активацию сосудистого сигнального пути Tie2 с подавлением VEGF и развивается, в частности, для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации.

Таким образом, Merck делает ставку не на один препарат, а на несколько способов управления патологической проницаемостью сосудов сетчатки.

Новый механизм имеет ценность только в том случае, если изменит баланс пользы и риска

Для пациентов результат BRUNELLO пока не означает появления новой доступной терапии. Ремигромиг остается экспериментальным препаратом, и Merck намерена обсуждать полученные данные с регуляторными органами.

Но исследование уже имеет более широкий смысл для офтальмологии.

Два десятилетия развития лекарственной терапии сосудистых заболеваний сетчатки во многом были связаны с VEGF и последующим совершенствованием способов воздействия на этот путь. BRUNELLO показывает, что препарат, работающий через Wnt и восстановление гематоретинального барьера, способен достичь сопоставимого функционального результата по остроте зрения в крупном позднем исследовании.

Следующий вопрос значительно сложнее: дает ли этот механизм преимущество, которое оправдывает его использование.

Чтобы ответить на него, необходимо увидеть абсолютные показатели изменения зрения, анатомические результаты по данным оптической когерентной томографии, частоту полного или частичного исчезновения жидкости, подробный профиль нежелательных явлений и результаты BAROLO. Не менее важно понять, существуют ли группы пациентов — например, с недостаточным ответом на анти-VEGF-терапию, — у которых воздействие на Wnt может оказаться особенно полезным.

Если же повышенная частота тяжелых осложнений сетчатки подтвердится, именно безопасность, а не эффективность, может определить дальнейшую судьбу программы.