Уязвимость суставов к артриту может формироваться ещё до рождения

Исследование объясняет, почему воспаление выбирает одни суставы и почти не трогает другие

Ревматоидный артрит способен поражать множество суставов, однако делает это далеко не случайным образом. Некоторые суставы кисти воспаляются характерно и регулярно, тогда как расположенные буквально в нескольких сантиметрах от них могут оставаться практически незатронутыми.

Долгое время эту избирательность было трудно объяснить только работой иммунной системы. Если воспалительные сигналы циркулируют по всему организму, почему мишенью становятся конкретные суставы?

Исследователи из Института ревматологии Кеннеди Оксфордского университета решили посмотреть на проблему с неожиданной стороны: возможно, различия между будущими мишенями болезни появляются задолго до самого ревматоидного артрита — ещё при формировании суставов плода.

Два соседних сустава оказались удобным естественным экспериментом

Учёные сравнили два типа суставов пальцев — проксимальные и дистальные межфаланговые.

Проксимальный межфаланговый сустав находится примерно посередине пальца. При ревматоидном артрите такие суставы поражаются довольно типично.

Дистальный расположен ближе к ногтю. Для ревматоидного артрита его поражение, напротив, нехарактерно.

Это особенно интересно: суставы находятся рядом, выполняют похожую механическую работу и принадлежат одному человеку, но их восприимчивость к воспалению различается.

Авторы исследования предположили, что часть объяснения может находиться внутри самих тканей сустава.

Чтобы проверить эту идею, они изучили развивающиеся суставы человеческих пальцев с помощью секвенирования РНК отдельных клеток, микроскопии и рентгеновской томографии.

Так исследователи смогли сравнить не только форму суставов, но и то, какие клетки в них находятся, в каких пропорциях и как эти клетки расположены относительно сосудов, сухожилий и связок.

Ревматоидный артрит — это не только иммунные клетки

Здесь находится один из ключевых моментов работы.

Когда говорят об аутоиммунном заболевании, внимание естественным образом сосредоточено на иммунной системе. Однако воспаление развивается не в пустом пространстве. Оно происходит внутри конкретной ткани, клетки которой способны активно реагировать на воспалительные сигналы.

Особенно важны фибробласты.

Это клетки соединительной ткани, которые долго считались преимущественно своего рода строительным и обслуживающим персоналом организма. Сегодня известно, что их функции гораздо шире: разные популяции фибробластов участвуют в организации ткани, взаимодействуют с сосудами и иммунными клетками и способны влиять на течение воспаления.

Авторы обнаружили существенные различия в составе таких клеток между двумя исследованными суставами.

В уязвимых суставах оказалось больше PI16-положительных фибробластов

Особое внимание привлекла популяция фибробластов, обозначаемая PI16+.

На поздних исследованных стадиях развития — примерно на 12–14-й неделе после зачатия — на эти клетки приходилось в среднем около 24,5% исследованных стромальных клеток проксимальных межфаланговых суставов.

В дистальных суставах их доля составляла около 15,2%.

Другой метод оценки тканей также подтвердил различие: площадь, связанная с экспрессией PI16, в проксимальных суставах была примерно в 2,6 раза больше.

Причём имело значение не только количество клеток.

PI16+ фибробласты занимали характерные позиции — около кровеносных сосудов и на границах развивающихся сухожилий, связок и суставных структур.

То есть именно там, где впоследствии могут пересекаться механические, сосудистые и воспалительные процессы.

Вот где меняется привычное представление об артрите

Главный результат исследования состоит не в том, что учёные нашли ещё одну клетку, связанную с воспалением.

Гораздо интереснее другое.

Различия между суставами, неодинаково восприимчивыми к артриту во взрослом возрасте, уже существовали во время внутриутробного развития — задолго до появления заболевания.

Более того, исследователи обнаружили и анатомическое различие. Синовиальная оболочка проксимальных суставов имела больший объём и отличалась пространственной организацией от дистальных суставов.

Получается, что два соседних сустава изначально представляют собой не две практически одинаковые конструкции.

У них различается клеточная «экология»: пропорции определённых клеток, их расположение и архитектура ткани.

Именно это позволяет по-новому поставить вопрос о ревматоидном артрите.

Возможно, иммунная система не просто случайно выбирает сустав. Некоторые ткани могут представлять собой более благоприятную среду для развития воспалительной реакции.

Что происходит, когда эти клетки получают сигнал воспаления

Авторы сделали ещё один важный эксперимент.

PI16+ фибробласты выделили из развивающихся тканей и подвергли воздействию двух мощных воспалительных сигналов — фактора некроза опухоли TNF и интерлейкина-1β.

Оба вещества играют важную роль в воспалительных процессах.

После стимуляции фибробласты активировали целый набор воспалительных генов, включая гены, связанные с IL-6, IL-1β и хемокинами — молекулами, способными направлять перемещение иммунных клеток.

При этом PI16+ фибробласты реагировали не полностью так же, как другие исследованные фибробласты.

У них обнаружилась собственная часть транскрипционного ответа — то есть специфические изменения активности генов. В частности, сильнее проявлялись программы, связанные с хемотаксисом и миграцией клеток.

Одновременно подавлялись некоторые программы, которые в спокойном состоянии связаны с организацией и поддержанием ткани, включая сигнальные пути BMP, элементы клеточной адгезии и некоторые компоненты систем WNT и FGF.

Проще говоря, клетка, которая в нормальном состоянии может участвовать в поддержании архитектуры ткани, под действием воспалительных сигналов частично меняет свою программу работы.

Это потенциально создаёт механизм, способный связывать исходную структуру сустава с его последующей реакцией на воспаление.

Сустав может быть не просто жертвой иммунной атаки

Отсюда возникает более широкая модель заболевания.

При классическом упрощённом представлении последовательность выглядит примерно так: иммунная система выходит из-под контроля, появляется воспаление, затем оно повреждает сустав.

Новая работа добавляет к этой схеме ещё один уровень.

Иммунный сигнал приходит в ткани, которые изначально неодинаковы.

Если один сустав содержит больше клеток определённого типа, эти клетки находятся в определённых анатомических нишах и особым образом отвечают на воспалительные молекулы, реакция такой ткани может отличаться от реакции соседнего сустава.

То есть локальная восприимчивость может быть свойством не только иммунитета, но и самой ткани.

Это хорошо вписывается в более широкое направление современной иммунологии, где всё больше внимания уделяется взаимодействию иммунных клеток с так называемой стромой — структурными клетками органов.

«До рождения» не означает «предопределено»

Здесь особенно важно не сделать из результатов исследования слишком сильный вывод.

Работа не показывает, что по строению суставов плода можно предсказать, у кого разовьётся ревматоидный артрит.

Она также не доказывает, что большое количество PI16+ фибробластов само по себе вызывает заболевание.

Ревматоидный артрит остаётся сложным многофакторным заболеванием. В его развитии участвуют генетическая предрасположенность, иммунные процессы и факторы окружающей среды.

Исследование отвечает на другой вопрос: почему, когда воспалительное заболевание уже возникает, разные анатомические участки могут реагировать на него неодинаково.

И здесь авторы обнаружили убедительный кандидат на часть объяснения — различия клеточной и пространственной организации тканей, сформированные ещё во внутриутробном периоде.

Почему открытие может оказаться шире ревматоидного артрита

Авторы предполагают, что обнаруженный принцип может относиться не только к суставам.

Разные участки одного органа или разные ткани организма могут иметь собственные пропорции мезенхимальных клеток — клеток, формирующих соединительнотканное окружение органов.

Если такие различия закладываются во время развития и сохраняются позже, они потенциально способны влиять на то, где именно возникает воспаление при различных заболеваниях.

Пока это гипотеза, требующая дальнейшей проверки.

Следующим важным вопросом становится судьба PI16+ клеток после рождения. Необходимо понять, сохраняются ли обнаруженные эмбриональные различия во взрослых суставах, как эти клетки меняются с возрастом и действительно ли их количество или состояние связано с локализацией воспаления у пациентов.

Если такая связь подтвердится, исследование может иметь уже не только фундаментальное значение.

Оно потенциально поможет объяснить, почему даже у одного пациента разные суставы неодинаково реагируют на заболевание — и, возможно, на лечение.