Причина стеноза позвоночника может скрываться в стволовых клетках связок

Исследование Cell показало, как сбой кальциевых сигналов может заставлять связку разрастаться и сужать позвоночный канал

При поясничном стенозе проблема обычно становится заметной уже тогда, когда для нервов в позвоночном канале остается слишком мало места.

Но почему ткани вокруг канала вообще начинают утолщаться?

Исследование, опубликованное в Cell, предлагает неожиданно конкретный ответ для одного из важных компонентов этого процесса. Ученые обнаружили редкую популяцию стволовых клеток сухожилий и связок и показали, что при стенозе работа этих клеток меняется: они начинают производить слишком много зрелых клеток связочной ткани.

Иными словами, утолщение связки может быть не просто пассивным следствием «износа» позвоночника. По крайней мере в части патологического процесса за ним стоит активная клеточная программа.

Стеноз — это не просто «сужение позвоночника»

Поясничный спинальный стеноз означает уменьшение пространства внутри позвоночного канала в нижней части спины. Когда места становится недостаточно, могут сдавливаться нервные корешки.

Отсюда характерные симптомы: боль в пояснице и ногах, онемение, покалывание, слабость и ухудшение способности ходить. Для заболевания особенно характерно усиление симптомов при длительном стоянии или ходьбе и их облегчение при наклоне вперед или сидении.

Это очень распространенное состояние. По оценке обзора JAMA, признаки клинически значимого поясничного стеноза имеются примерно у 11% пожилых взрослых в США, а глобальное число затронутых людей оценивается примерно в 103 миллиона.

Причин сужения может быть несколько одновременно: изменения межпозвонковых дисков, разрастание костной ткани, изменения суставов позвоночника и утолщение связок.

Исследователей особенно заинтересовала желтая связка — ligamentum flavum. Она проходит внутри позвоночного канала и в норме помогает стабилизировать позвоночник. При гипертрофии, то есть патологическом утолщении, она начинает занимать дополнительное пространство и может способствовать компрессии нервных структур.

До сих пор было гораздо понятнее, что эта связка утолщается, чем почему именно она это делает.

Сначала пришлось найти клетку, которую раньше не удавалось надежно определить

Сухожилия соединяют мышцы с костями, связки — кости друг с другом. Их ткани постоянно нуждаются в поддержании и восстановлении.

Логично предположить, что где-то должен существовать резерв клеток, способных обновлять эту систему. Кандидатов на роль таких стволовых клеток находили и раньше, но оставался главный вопрос: существует ли одна определенная популяция, которая действительно умеет одновременно самовоспроизводиться и давать начало всему спектру зрелых клеток сухожилий и связок?

Команда Lingling Hu, Matthew Greenblatt, Sravisht Iyer и коллег проанализировала тысячи клеток и разделила их по молекулярным признакам.

Исследователи нашли редкую популяцию, обладающую двумя ключевыми свойствами настоящих стволовых клеток.

Во-первых, она могла поддерживать собственную численность — то есть самовоспроизводиться.

Во-вторых, из этих клеток возникали зрелые клетки сухожилий и связок, называемые теноцитами.

Прослеживание клеточных линий у животных показало, что эта популяция действительно находится на вершине своеобразного «генеалогического дерева» клеток сухожилий и связок.

Причем такие клетки обнаружились не только в позвоночнике. Их нашли, в частности, в ахилловом сухожилии и связках коленного сустава.

При стенозе система ремонта словно остается постоянно включенной

Дальше исследователи задали главный клинический вопрос: что происходит с этими клетками при поясничном стенозе?

Они изучили образцы связок, удаленных во время операций у людей со стенозом, и сравнили их с тканями пациентов с грыжей межпозвонкового диска, у которых признаков стеноза не было.

В пораженных стенозом связках стволовых клеток оказалось больше.

Но дело было не только в количестве.

Когда клетки, полученные от пациентов со стенозом, исследовали экспериментально, они демонстрировали повышенную способность производить зрелые клетки связочной ткани.

Это важная деталь. Она означает, что при заболевании меняется не только окружающая ткань — изменяются свойства самой клеточной популяции, которая эту ткань производит.

В модели на мышах исследователи получили сходную картину: развитие стеноза сопровождалось перепрограммированием этих стволовых клеток в сторону усиленного образования теноцитов.

Именно здесь исследование переходит от описания болезни к возможному механизму.

Ключ оказался связан с кальцием — но не с кальцием в костях

Когда говорят о позвоночнике и кальции, легко подумать о плотности костей. Здесь речь идет совсем о другом.

Ионы кальция работают внутри клеток как универсальные сигнальные молекулы. Изменение их концентрации может включать и выключать целые программы: рост, деление, дифференцировку и активность генов.

У стволовых клеток из тканей со стенозом кальциевая сигнализация оказалась повышенной.

Исследователи проверили, является ли это просто сопутствующим признаком или частью механизма болезни.

Когда кальциевую сигнализацию искусственно усиливали в нормальных клетках, они начинали производить избыточное количество клеток связочной ткани, что приводило к разрастанию ткани.

Еще важнее обратный эксперимент.

Когда кальциевую сигнализацию подавляли в модели поясничного стеноза у мышей, патологическое увеличение клеточной популяции и разрастание ткани удавалось затормозить.

Это и есть главный поворот исследования: ученые не только нашли клетку, связанную с гипертрофией связки, но и обнаружили сигнальный путь, от которого зависит ее патологическое поведение.

Поэтому появились блокаторы кальциевых каналов

Некоторые препараты, блокирующие кальциевые каналы, десятилетиями используются в медицине, прежде всего при артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваниях.

Поэтому исследователи рассматривают возможность фармакологического воздействия на кальциевую сигнализацию как потенциальный способ остановить патологическое разрастание связки.

На первый взгляд возникает привлекательная идея: если известные препараты уже умеют вмешиваться в кальциевые потоки, нельзя ли перепрофилировать их для лечения стеноза?

Но между клеточным механизмом и рецептом пациенту лежит огромная дистанция.

Исследование не показывает, что прием обычного блокатора кальциевых каналов способен предотвратить или вылечить поясничный стеноз у человека.

Неизвестно, какой именно препарат будет оптимальным, какая концентрация потребуется в ткани связки, можно ли добиться нужного эффекта без воздействия на сердце и сосуды и на какой стадии заболевания лечение вообще имеет смысл.

Для ответа на эти вопросы необходимы отдельные фармакологические исследования, а затем клинические испытания.

Это пока не замена операции

Сегодня лечение поясничного стеноза зависит от выраженности симптомов.

У многих пациентов начинают с консервативных подходов: изменения физической активности, обезболивающей терапии и лечебной физкультуры. При сохраняющейся выраженной боли, неврологических симптомах и серьезном ограничении ходьбы может потребоваться хирургическая декомпрессия — удаление части тканей, которые сдавливают нервные структуры.

Новое исследование интересно именно потому, что пытается сместить точку приложения лечения.

Операция устраняет уже возникшее механическое сужение.

Потенциальная лекарственная терапия могла бы воздействовать раньше — на клеточный механизм, который способствует росту ткани.

Но пока это возможность, а не доказанная стратегия.

Стеноз оказался только одним примером

Обнаружение общей стволовой клетки сухожилий и связок может оказаться шире одной болезни позвоночника.

Если эта клеточная популяция действительно является основным источником обновления подобных тканей по всему организму, нарушения ее работы потенциально могут участвовать и в других заболеваниях.

Исследователи собираются изучать ее роль в повреждениях ахиллова сухожилия, хронических тендинопатиях, восстановлении связок и генетических заболеваниях соединительной ткани, включая синдром Марфана.

Но здесь особенно важно не перепутать гипотезу с результатом.

Исследование Cell показало наличие таких клеток в разных сухожилиях и связках и продемонстрировало их роль в экспериментальной модели стеноза. Оно еще не доказало, что эта клетка является причиной всех заболеваний сухожилий или связок.

Самое важное изменение — в том, как мы смотрим на заболевание

Поясничный стеноз традиционно воспринимается прежде всего как механическая проблема: ткани разрастаются, пространство уменьшается, нерв сдавливается.

Новое исследование добавляет к этой картине еще один уровень.

За механическим изменением может стоять регулируемый клеточный процесс.

Стволовая клетка, которая в норме нужна для поддержания и ремонта связки, при изменении сигнальной программы способна начать производить слишком много ткани.

Это принципиально меняет исследовательский вопрос.

Не только «как удалить ткань, которая мешает нерву?», но и «как остановить клетки, которые заставляют эту ткань расти?».