Ген жирового обмена связали с нервной анорексией

Редкие изменения PLIN4 встречались у пациентов значительно чаще, чем в общей популяции. Исследование указывает на возможную роль клеточного хранения жира в развитии расстройства пищевого поведения

Нервная анорексия — одно из наиболее серьёзных расстройств пищевого поведения. Человек испытывает выраженный страх увеличения массы тела, ограничивает потребление пищи и может продолжать считать себя полным даже при опасном истощении.

Заболевание сопровождается не только психологическими изменениями. Длительный дефицит энергии влияет на сердце, кости, гормональную систему, обмен веществ и работу мозга.

Долгое время исследователи преимущественно рассматривали метаболические нарушения как последствия недостаточного питания. Новая работа предлагает проверить ещё одну возможность: некоторые особенности энергетического обмена могут существовать до развития заболевания и участвовать в формировании предрасположенности к нему.

Почему исследователи обратили внимание на гены жирового обмена

Нервная анорексия имеет существенный наследственный компонент. Это подтверждают семейные, близнецовые и генетические исследования.

Однако наследственность не означает существования одного «гена анорексии». Риск заболевания формируется под влиянием множества генетических вариантов, взаимодействующих с психологическими, социальными и другими факторами окружающей среды.

В 2019 году крупное геномное исследование, опубликованное в Nature Genetics, выявило восемь генетических участков, связанных с нервной анорексией. Некоторые из обнаруженных ассоциаций относились не только к психическим особенностям, но и к метаболическим характеристикам организма.

Эти результаты укрепили представление об анорексии как о заболевании с одновременно психиатрическими и метаболическими компонентами.

Новое исследование продолжает эту линию, но использует другой подход.

Вместо поиска распространённых генетических вариантов с небольшим индивидуальным эффектом учёные сосредоточились на редких изменениях ДНК, потенциально способных заметно влиять на работу определённых белков.

Как изучали генетику 154 пациентов с анорексией

Международная группа исследователей, в которую вошли специалисты Michigan State University и других научных организаций США и Франции, проанализировала генетические данные 154 пациентов с нервной анорексией.

Участников отбирали в специализированной клинике. Основаниями для генетического исследования служили выраженная семейная история расстройств пищевого поведения, неоднократные неудачные попытки лечения либо необычные клинические признаки, позволяющие предположить наследственное метаболическое нарушение.

Исследователи использовали секвенирование экзома — метод чтения тех участков ДНК, которые содержат инструкции для построения белков.

Это не полный анализ всего генома, но он позволяет обнаруживать изменения непосредственно в последовательностях, определяющих структуру белковых молекул.

Сначала учёные изучили семью, в которой нервная анорексия встречалась у нескольких близких родственников. Затем проверили 32 гена-кандидата в более широкой группе пациентов.

Частоту редких вариантов сравнили с данными gnomAD — крупной международной базы генетической изменчивости человека.

Среди изученных генов наиболее убедительную статистическую связь с анорексией продемонстрировал PLIN4.

Редкие варианты PLIN4 обнаружили у 11% пациентов

У 17 из 154 участников исследования (11%) обнаружили редкие варианты PLIN4, которые, согласно генетическим алгоритмам, потенциально нарушают работу кодируемого белка.

В сопоставимой по происхождению референсной популяции такие варианты встречались приблизительно у 3,2% людей.

Статистический показатель отношения шансов составил 3,86 при 95-процентном доверительном интервале от 2,35 до 6,35.

Иными словами, в исследованной группе пациентов с анорексией носительство этих генетических вариантов встречалось значительно чаще.

Важно правильно понимать эту цифру.

Отношение шансов 3,86 не означает, что у любого человека с вариантом PLIN4 вероятность заболеть анорексией автоматически увеличивается почти в четыре раза.

Исследование сравнивало частоту генетических изменений в специально отобранной клинической группе с популяционными данными. Оно не определяло индивидуальный риск заболевания у здоровых носителей.

Статистическая связь сохранилась и после исключения пациента из первоначальной семьи, на основании которой выбирали гены для дальнейшего изучения.

Кроме того, результат выдержал поправку на множественные сравнения — статистическую процедуру, уменьшающую вероятность случайной находки при одременной проверке нескольких генов.

Это усиливает достоверность обнаруженной ассоциации, хотя ещё не доказывает её причинный характер.

Как PLIN4 помогает клеткам хранить жир

Самая интересная часть исследования связана с функцией обнаруженного гена.

PLIN4 кодирует белок перилипин-4, который участвует в организации липидных капель внутри клеток.

Липидные капли — это микроскопические структуры, предназначенные для хранения жиров, прежде всего триглицеридов.

Их можно представить как регулируемые энергетические резервуары.

Когда организм получает больше энергии, чем расходует, часть жирных кислот преобразуется в триглицериды и помещается в такие капли.

Когда возникает потребность в энергии, специальные ферменты расщепляют запасённые триглицериды, освобождая жирные кислоты. Затем они могут поступать в митохондрии, где используются для производства энергии.

Но липидная капля — не просто пассивный мешочек с жиром.

Её поверхность покрыта белками, которые помогают поддерживать структуру капли и регулировать доступ ферментов к запасённым липидам.

К таким белкам относится семейство перилипинов, включая перилипин-4.

PLIN4 преимущественно экспрессируется в жировой ткани и скелетных мышцах. В головном мозге взрослого человека его активность значительно ниже.

Именно поэтому обнаруженная генетическая связь представляет особый интерес.

Ген, работающий главным образом в тканях, связанных с энергетическим обменом, оказался статистически связан с заболеванием, которое традиционно относят к психиатрии.

Может ли нарушение хранения жира предшествовать анорексии

Здесь возникает главный научный вопрос.

Обычно последовательность событий представляют следующим образом: расстройство пищевого поведения приводит к ограничению питания, дефициту энергии и последующим метаболическим изменениям.

Но если наследственные особенности белков, регулирующих хранение жира, действительно участвуют в предрасположенности к анорексии, возможна более сложная картина.

Некоторые особенности метаболизма могут существовать ещё до появления симптомов и взаимодействовать с механизмами регуляции питания, массы тела и энергетического баланса.

Это пока гипотеза, а не установленная причинная цепочка.

Исследователи не показали, каким образом обнаруженные варианты PLIN4 способны вызывать ограничение питания, страх увеличения веса или нарушения восприятия тела.

Они также не доказали, что изменения липидных капель непосредственно воздействуют на нейронные системы, регулирующие пищевое поведение.

Тем не менее исследование открывает возможность искать биологические связи между периферическим обменом веществ и психическими проявлениями заболевания.

Неожиданная связь с повышенными липидами крови

Авторы обнаружили ещё одну интересную особенность.

Среди 17 пациентов, имевших редкие потенциально повреждающие варианты PLIN4, у восьми была зарегистрирована гиперлипидемия — повышенное содержание липидов в крови.

Это 47,1% носителей.

Среди остальных 137 пациентов гиперлипидемию отмечали только у 16 человек, или 11,7%.

Различие оказалось статистически значимым в рамках дополнительного анализа.

На первый взгляд сочетание нервной анорексии и повышенных липидов может показаться противоречивым.

Если человек длительно недоедает и теряет жировую массу, почему содержание жиров в крови может быть повышенным?

Дело в том, что количество жировой ткани и концентрация липидов в крови отражают разные процессы.

Уровень триглицеридов и холестерина зависит не только от количества потребляемой пищи, но и от синтеза, транспорта, хранения и использования липидов.

Поэтому выраженный дефицит массы тела сам по себе не исключает нарушений липидного обмена.

Авторы предполагают, что особенности PLIN4 могут участвовать в подобных изменениях.

Однако здесь требуется осторожность. Сведения о гиперлипидемии были получены из медицинских записей, а не из единого стандартизированного исследования липидного профиля всех участников.

Кроме того, число носителей было небольшим.

Следовательно, обнаруженное различие представляет собой дополнительный аргумент в пользу изучения метаболической функции PLIN4, но пока не является доказательством конкретного механизма заболевания.

Что показало исследование семей с анорексией

Особое внимание учёные уделили вариантам PLIN4 с предполагаемой потерей функции белка.

Такие изменения потенциально могут приводить к тому, что белок производится неправильно или утрачивает часть своей активности.

Подобные варианты обнаружили у шести из 154 пациентов.

У четырёх из этих шести человек имелись родственники первой или второй степени родства с расстройствами пищевого поведения, которые несли тот же генетический вариант.

В генетике такое совместное наследование признака и варианта называют косегрегацией.

Если определённое изменение ДНК встречается у нескольких заболевших родственников, это усиливает подозрение, что оно может быть связано с заболеванием.

Однако совместное наследование ещё не означает доказанной причинности.

Члены семьи разделяют не только часть генов, но и многие особенности среды. Кроме того, один генетический вариант может взаимодействовать с множеством других факторов.

Важно и то, что при отдельном анализе только вариантов с предполагаемой потерей функции статистическая значимость не сохранилась после поправки на множественные сравнения.

Поэтому основной результат исследования опирается на совокупность редких потенциально повреждающих вариантов PLIN4, а семейные наблюдения служат дополнительным биологическим аргументом.

Почему анорексию нельзя объяснить одним геном

Обнаружение PLIN4 не означает, что нервная анорексия стала генетически объяснимым заболеванием с одной установленной причиной.

Анорексия остаётся сложным расстройством, в развитии которого участвуют многочисленные биологические и средовые факторы.

Генетическая предрасположенность может влиять на вероятность заболевания, но не определяет судьбу человека.

Не менее важно, что обнаруженные варианты PLIN4 встречались и среди людей из референсной популяции.

Следовательно, их наличие не является достаточным условием развития анорексии.

Исследование также не позволяет утверждать, что у большинства пациентов заболевание связано именно с PLIN4.

Напротив, даже в специально отобранной группе потенциально значимые варианты этого гена отсутствовали почти у девяти из десяти участников.

Это указывает на генетическую неоднородность заболевания и необходимость изучения множества возможных механизмов.

Какие ограничения мешают считать связь доказанной

Главное ограничение исследования — небольшой размер и особенности выборки.

154 пациента не представляют всех людей с нервной анорексией.

Большинство участников направляли на генетическое исследование из-за семейной истории заболевания, сложного течения или необычных клинических признаков.

Поэтому частота вариантов PLIN4 в этой группе может отличаться от частоты среди пациентов с обычным течением анорексии.

Кроме того, 96,1% участников составляли женщины, а 97,4% имели преимущественно европейское генетическое происхождение.

Это ограничивает возможность распространения результатов на другие популяции.

Есть и методологическая особенность: генетические данные пациентов сравнивали с большой внешней базой gnomAD, а не с контрольной группой здоровых людей, набранной в рамках того же исследования.

Такая конструкция позволяет обнаруживать перспективные ассоциации, но может быть чувствительна к различиям в отборе участников и обработке генетических данных.

Наконец, большинство обнаруженных вариантов классифицировали как потенциально повреждающие с помощью компьютерных алгоритмов.

Прогноз нарушения функции белка не равнозначен экспериментальному подтверждению.

Чтобы установить причинный механизм, необходимо проверить, как конкретные изменения PLIN4 влияют на структуру липидных капель, обмен жирных кислот и клеточные функции.

Изменит ли открытие диагностику и лечение анорексии

Пока практические рекомендации остаются прежними.

Авторы исследования прямо указывают, что полученные результаты не дают оснований вводить рутинное генетическое тестирование PLIN4 у пациентов с нервной анорексией.

Тем более они не позволяют рекомендовать предсказательное тестирование здоровых людей.

Наличие редкого варианта гена не является диагнозом, а отсутствие такого варианта не исключает заболевание.

Исследование также не предлагает нового лекарственного лечения и не доказывает, что воздействие на жировой обмен способно устранить симптомы анорексии.

Для пациентов наиболее важными остаются своевременное распознавание заболевания, оценка физического состояния и специализированная помощь, включающая психотерапевтические и медицинские подходы.

Следующий научный этап — независимое подтверждение ассоциации PLIN4 в более крупных и разнообразных группах пациентов.

Авторы уже обозначили возможность проверки результатов в рамках Genetics of Eating Disorders Study, ориентированного на изучение генетических факторов расстройств пищевого поведения.

Параллельно потребуются функциональные эксперименты, позволяющие выяснить, действительно ли изменения PLIN4 нарушают клеточный обмен липидов и могут ли такие нарушения влиять на механизмы заболевания.