Ген MYC помогает раку поджелудочной железы становиться агрессивнее

Учёные обнаружили, как опухолевые клетки переходят в более опасное состояние и почему подавление одного гена может изменить их поведение

Почему одна опухоль может содержать несколько разных видов раковых клеток

Рак поджелудочной железы остаётся одним из наиболее опасных онкологических заболеваний. По данным американской программы SEER, пятилетняя относительная выживаемость при раке поджелудочной железы в целом составляет около 14%. При этом прогноз сильно зависит от стадии заболевания и возможности хирургического лечения.

Наиболее распространённая разновидность заболевания — протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC).

Одна из причин сложности её лечения заключается в том, что опухоль не представляет собой однородную массу одинаковых клеток.

Даже внутри небольшого участка раковой ткани могут находиться клеточные популяции, различающиеся по генетическим особенностям, активности генов и поведению.

Исследователи давно выделяют два основных молекулярных состояния клеток этого рака.

• Классическое (classical) — обычно связано с более благоприятными биологическими характеристиками.
• Базальноподобное (basal-like) — чаще ассоциируется с агрессивным течением заболевания, устойчивостью к терапии и неблагоприятным прогнозом.

Это не две самостоятельные болезни и не последовательные клинические стадии. Речь идёт о разных программах работы опухолевых клеток.

Причём в одной опухоли могут одновременно присутствовать оба состояния.

Главный вопрос заключался в том, каким образом клетки переходят из одного состояния в другое.

Почти полмиллиона клеток показали скрытую структуру опухоли

Группа исследователей NYU Langone Health и Perlmutter Cancer Center под руководством Деспоины Кальфакаку и коллег проанализировала 443 451 отдельную клетку из 62 опухолевых образцов, полученных от 56 пациентов.

В отличие от традиционного анализа, когда активность генов измеряют сразу в большом количестве клеток и получают усреднённый результат, учёные исследовали клетки по отдельности.

Для этого применили одноклеточное секвенирование РНК — технологию, позволяющую определить, какие гены активны в конкретной клетке.

Дополнительно в 11 опухолях использовали пространственную транскриптомику. Этот метод помогает установить не только активность генов, но и расположение клеточных популяций внутри ткани.

Особую ценность представляли образцы от шести пациентов, полученные до и после химиотерапии.

Исследователи обнаружили, что внутри отдельных опухолей сосуществуют несколько генетически различающихся клонов — групп раковых клеток, происходящих от общих предшественников.

В исследованных опухолях выявляли от двух до одиннадцати таких клонов.

Некоторые демонстрировали признаки устойчивости к лечению. Другие обладали молекулярными характеристиками, связанными с распространением опухоли.

Это позволило рассматривать рак не как неизменный набор клеток, а как систему, в которой разные клеточные популяции способны развиваться по собственным эволюционным траекториям.

Ген MYC оказался связан с переходом к агрессивному состоянию

Одним из наиболее интересных результатов стало обнаружение связи между геном MYC и изменением поведения опухолевых клеток.

MYC — хорошо известный онкоген. Он кодирует белок, регулирующий активность множества других генов, участвующих в росте, обмене веществ и делении клеток.

В нормальных условиях работа MYC необходима организму. Однако чрезмерная активность этого гена способна поддерживать злокачественные свойства клеток.

Исследователи обнаружили, что переходы от классического состояния к базальноподобному чаще ожидаемого сопровождались увеличением числа копий участка хромосомы 8q24, содержащего MYC.

Такое увеличение называется амплификацией.

Проще говоря, опухолевая клетка может получить дополнительные копии генетического участка, вследствие чего меняется активность связанных с ним молекулярных механизмов.

В данном случае усиление MYC оказалось связано с переходом к более агрессивной программе работы клетки.

Но обнаружить связь ещё не означает доказать, что именно MYC управляет этим процессом.

Поэтому исследователи провели дополнительные эксперименты.

Что произошло, когда активность MYC подавили

В экспериментальных моделях, включавших опухолевые клетки человека и мыши, учёные снизили активность MYC.

Результат оказался принципиально важным.

Клетки с базальноподобными характеристиками начали вновь демонстрировать признаки классической программы активности генов.

Одновременно восстанавливалась активность ряда молекулярных путей, связанных с иммунным ответом.

Именно здесь находится главный научный результат исследования.

По крайней мере в исследованных моделях его можно было изменить, воздействуя на определённый регуляторный механизм.

Однако существует важное различие.

Возвращение к классическому состоянию не означает превращения раковой клетки в здоровую.

Клетка остаётся злокачественной, но меняется программа её работы.

Исследование также не показало, что подавление MYC у пациентов уменьшает опухоль, предотвращает метастазы или увеличивает продолжительность жизни.

Пока доказано изменение молекулярных характеристик опухолевых клеток в экспериментальных условиях.

Почему рак поджелудочной железы плохо поддаётся иммунотерапии

Ещё одно направление исследования касалось взаимодействия опухоли с иммунной системой.

При многих онкологических заболеваниях применяют ингибиторы иммунных контрольных точек — препараты, которые блокируют сигналы, сдерживающие противоопухолевый иммунный ответ.

Например, лекарства против PD-1 помогают Т-лимфоцитам сохранять способность атаковать раковые клетки.

Однако при большинстве случаев протоковой аденокарциномы поджелудочной железы такая иммунотерапия малоэффективна.

Исключения существуют: некоторые опухоли с определёнными молекулярными характеристиками, включая MSI-H и dMMR, могут отвечать на препараты этого класса.

Новое исследование помогает лучше понять, почему иммунное окружение разных участков опухоли может различаться.

Учёные выявили особенности взаимодействия между опухолевыми клетками и иммунными лимфоцитами, в том числе через систему NECTIN2-TIGIT.

NECTIN2 — белок, который может присутствовать на поверхности опухолевых клеток. TIGIT — тормозной рецептор иммунных клеток, способный ослаблять их активность.

Взаимодействие этих белков представляет один из механизмов подавления противоопухолевого иммунного ответа.

Исследователи обнаружили, что генетические различия между клонами могут влиять на такие межклеточные взаимодействия.

Кроме того, переход к базальноподобному состоянию сопровождался ослаблением программ, связанных с иммунным ответом.

Это позволяет предположить, что агрессивность опухоли и способность избегать иммунного контроля могут быть взаимосвязаны.

Но пока нельзя заключить, что блокирование MYC автоматически сделает рак поджелудочной железы чувствительным к иммунотерапии.

Как отдельные клоны приобретают способность распространяться

Пространственный анализ выявил ещё одну особенность.

Некоторые опухолевые клоны располагались не компактными группами, а более рассредоточенно внутри ткани.

Такие популяции чаще демонстрировали активность генетических программ, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом.

Это биологический процесс, при котором клетки приобретают свойства, облегчающие изменение формы, подвижность и взаимодействие с окружающими тканями.

В контексте рака подобные изменения могут способствовать инвазии и распространению опухолевых клеток.

Исследователи обнаружили связь между такими клонами, подавлением иммунных реакций и признаками вовлечения лимфатических узлов.

При этом рассредоточенные клоны также тяготели к базальноподобному состоянию.

Таким образом, исследование связывает несколько ранее изучавшихся процессов: генетическое разнообразие опухоли, изменение клеточного состояния, взаимодействие с иммунной системой и потенциальную способность к метастазированию.

Насколько близко появление новых лекарств

MYC давно рассматривается как перспективная мишень противоопухолевой терапии.

Но воздействовать на этот механизм непросто.

Белок MYC участвует в работе множества нормальных клеток, а его взаимодействия с другими молекулами сложно избирательно блокировать традиционными лекарственными средствами.

Поэтому экспериментальное подавление активности гена и создание безопасного препарата для человека — совершенно разные задачи.

По словам исследователей, подходы, направленные на MYC и TIGIT, уже изучаются в клинических испытаниях при онкологических заболеваниях.

Однако результаты нынешней работы не являются доказательством эффективности таких препаратов при раке поджелудочной железы.

Предстоит установить:

• Какие опухоли действительно зависят от повышенной активности MYC.
• Можно ли устойчиво изменить агрессивное состояние клеток без чрезмерного воздействия на здоровые ткани.
• Усилит ли подавление MYC эффективность химиотерапии или иммунотерапии.
• Сможет ли подобное вмешательство замедлить распространение заболевания и улучшить выживаемость пациентов.

Необходимо учитывать и ограничения самого исследования.

Хотя было изучено почти полмиллиона клеток, они получены от сравнительно небольшой группы пациентов. Образцы до и после химиотерапии были доступны только для шести человек.

Кроме того, реконструкция эволюции клонов основана преимущественно на молекулярных данных и вычислительном анализе, а не на непрерывном наблюдении за развитием опухоли.

Поэтому полученные закономерности требуют дальнейшего подтверждения.

Для пациентов результаты пока не меняют стандартные подходы к лечению и сами по себе не означают необходимости дополнительного тестирования MYC.

Для врачей и разработчиков лекарств исследование предлагает другое направление: изучать не только отдельные мутации, но и способность опухолевых клеток менять своё состояние во время развития заболевания.