Высокое давление может ускорять разрушение суставов — учёные нашли скрытый механизм

Гипертония воздействует на повреждённый хрящ через гормон вазопрессин, запуская процессы, которые ускоряют развитие остеоартрита

Высокое артериальное давление принято связывать прежде всего с сердцем, сосудами, почками и мозгом. Однако новое исследование показывает, что последствия гипертонии могут распространяться и на суставы.

Причём дело не только в возрасте, лишнем весе или сопутствующих заболеваниях. Учёные обнаружили конкретный биологический путь, по которому повышенное давление может ускорять разрушение уже повреждённого хряща.

Самое неожиданное заключается в том, что этот процесс запускается гормоном, который обычно связывают с совершенно другими функциями организма.

Почему гипертония и остеоартрит часто встречаются вместе

Остеоартрит — хроническое заболевание суставов, при котором постепенно нарушается структура суставного хряща и изменяются окружающие ткани. Это приводит к боли, скованности и ограничению подвижности.

Масштаб проблемы огромен. По оценкам глобального исследования бремени болезней, в 2020 году остеоартритом страдали около 595 миллионов человек. С 1990 года число пациентов увеличилось более чем вдвое.

Примерно 73% людей с этим заболеванием старше 55 лет.

Гипертония также становится распространённее с возрастом. Поэтому неудивительно, что оба заболевания часто обнаруживаются у одного человека.

Но совпадение ещё не означает причинной связи.

Долгое время оставался открытым вопрос: повышенное давление непосредственно способствует повреждению суставов или оба заболевания просто имеют общие факторы риска?

Исследователи решили проверить эту гипотезу, объединив анализ данных о здоровье населения с генетическими и экспериментальными исследованиями.

Что показало исследование 36 820 человек

Учёные проанализировали национальные данные о здоровье 36 820 жителей Южной Кореи в возрасте 45 лет и старше.

Анализ выявил связь между гипертонией и остеоартритом.

Особенно интересно, что эта связь была выраженнее у людей с более тяжёлым повреждением коленного сустава.

Однако такие данные сами по себе не позволяют утверждать, что именно высокое давление разрушает хрящ.

Например, ожирение одновременно повышает вероятность гипертонии и увеличивает механическую нагрузку на колени. Возраст, обменные нарушения и воспалительные процессы также могут влиять на оба заболевания.

Поэтому исследователи пошли дальше.

Они использовали генетический анализ и экспериментальные модели, чтобы выяснить, существует ли конкретный механизм, связывающий гипертонию с разрушением суставных тканей.

И обнаружили неожиданного посредника — аргинин-вазопрессин.

Гормон, который регулирует давление, оказался связан с разрушением хряща

Аргинин-вазопрессин, или AVP, — гормон, который вырабатывается в гипоталамусе и выделяется в кровь преимущественно через заднюю долю гипофиза.

Его основные функции хорошо известны.

Вазопрессин помогает организму удерживать воду, регулирует работу почек и участвует в управлении сосудистым тонусом.

В зависимости от условий он может способствовать сужению кровеносных сосудов и влиять на артериальное давление.

Генетический анализ в новом исследовании указал на связь гипертонии с повышением уровня циркулирующего вазопрессина.

Но каким образом гормон, участвующий в регуляции давления, может влиять на сустав?

Здесь важно понимать одну особенность строения хряща.

Суставной хрящ практически не содержит собственных кровеносных сосудов. Его клетки получают необходимые вещества преимущественно через синовиальную жидкость, которая заполняет суставную полость.

Вазопрессин, циркулирующий в крови, способен попадать в эту жидкость.

Таким образом, гормональная информация из кровотока может достигать хрящевых клеток, даже несмотря на отсутствие сосудов внутри самого хряща.

Однако присутствия гормона недостаточно, чтобы вызвать повреждение.

Для этого клетки должны уметь воспринимать его сигнал.

Именно здесь исследователи обнаружили ключевое различие между здоровым и повреждённым суставом.

Почему здоровый хрящ почти не реагирует на вазопрессин

Гормоны действуют через специальные белки — рецепторы.

Рецептор можно представить как устройство, которое распознаёт определённый химический сигнал и передаёт команду внутрь клетки.

Один из рецепторов вазопрессина называется AVPR1A.

В здоровом суставном хряще его экспрессия очень низкая. Иными словами, клетки практически не производят этот рецептор.

Поэтому даже присутствующий в суставной жидкости вазопрессин не обязательно вызывает заметную реакцию хрящевой ткани.

Но ситуация меняется при старении или механическом повреждении.

Исследователи обнаружили, что повреждённые хрящевые клетки начинают активнее вырабатывать AVPR1A.

Это принципиальный момент.

Сам гормон может присутствовать в организме и раньше, но повреждённый сустав становится значительно восприимчивее к его воздействию.

Получается своеобразное сочетание двух условий:

• гипертония: связана с усилением гормонального сигнала вазопрессина;
• повреждённый или стареющий хрящ: приобретает больше рецепторов, способных этот сигнал воспринимать.

Когда оба условия совпадают, запускается процесс, ускоряющий разрушение суставной ткани.

Как вазопрессин переключает клетки с восстановления на разрушение

Чтобы понять значение открытия, необходимо разобраться, как хрящ поддерживает собственную структуру.

Основные клетки суставного хряща называются хондроцитами.

Они производят и поддерживают внеклеточный матрикс — сложную сеть молекул, которая обеспечивает хрящу прочность, упругость и способность выдерживать нагрузку.

Особенно важны два компонента.

Коллаген II типа формирует прочный структурный каркас.

Аггрекан — крупная молекула, удерживающая воду и помогающая хрящу сопротивляться сжатию.

В здоровом суставе процессы образования и разрушения компонентов матрикса находятся в динамическом равновесии.

При остеоартрите это равновесие нарушается.

Новое исследование показало, каким образом вазопрессин может усиливать нарушение.

Когда гормон связывается с рецептором AVPR1A на повреждённой хрящевой клетке, активируется внутриклеточный сигнальный путь с участием NR4A3.

NR4A3 — регулятор активности генов, относящийся к семейству ядерных рецепторов.

Проще говоря, он участвует в управлении тем, какие белки клетка будет производить.

После активации этого пути происходят два взаимосвязанных изменения.

Во-первых, клетки начинают активнее вырабатывать ферменты, разрушающие компоненты хрящевого матрикса.

Во-вторых, снижается образование веществ, необходимых для поддержания его структуры, включая коллаген и аггрекан.

Таким образом, хрящ одновременно теряет больше строительного материала и получает меньше нового.

Это особенно неблагоприятное сочетание для ткани, восстановительные возможности которой и без того ограничены.

Главный парадокс: проблема не только в давлении, но и в реакции повреждённого сустава

Именно здесь находится наиболее интересный результат исследования.

Высокое давление не обязательно должно непосредственно повреждать сустав механически.

Оно может быть связано с изменением гормонального сигнала, который становится опасным для хряща только при определённых условиях.

Представьте два сустава, находящихся под воздействием одинаковой концентрации вазопрессина.

В первом хрящ относительно здоров и содержит очень мало рецепторов AVPR1A.

Во втором уже имеются возрастные или механические повреждения, а количество этих рецепторов увеличено.

Один и тот же гормональный сигнал может вызывать в них существенно различающиеся клеточные реакции.

Иначе говоря, значение имеет не только концентрация гормона, но и состояние ткани, которая его воспринимает.

Это помогает объяснить, почему системные заболевания могут по-разному влиять на органы и ткани одного организма.

Повреждение делает сустав восприимчивым к сигналу, который прежде не оказывал столь выраженного действия.

Возникает потенциальный механизм усиления уже существующего патологического процесса.

Что обнаружили в человеческом хряще

Чтобы проверить, имеет ли найденный механизм отношение к человеку, исследователи изучили повреждённую хрящевую ткань.

В ней обнаружили повышенную экспрессию рецептора AVPR1A и признаки усиления вазопрессинового сигнального пути.

Это важное подтверждение биологической правдоподобности предложенного механизма.

Однако здесь необходимо различать два уровня доказательств.

Обнаружение рецепторов и связанных с ними молекулярных изменений в человеческом хряще показывает, что такой путь действительно может существовать у людей.

Но само по себе оно ещё не доказывает, что блокирование этого пути замедлит остеоартрит у пациентов.

Для проверки терапевтического потенциала исследователи использовали экспериментальные модели.

И результаты оказались особенно интересными.

Препарат против рецептора вазопрессина защитил хрящ в эксперименте

Учёные проверили, можно ли предотвратить ускоренное разрушение хряща, вмешавшись в обнаруженный сигнальный путь.

Они использовали два подхода.

Первый заключался в генетическом удалении AVPR1A.

Когда рецептор отсутствовал, вазопрессин не мог запускать через него соответствующий разрушительный каскад.

Второй подход был фармакологическим.

Исследователи применили релковаптан — вещество, блокирующее рецептор вазопрессина V1A, который кодируется геном AVPR1A.

Препарат вводили непосредственно в сустав.

В экспериментальных моделях оба вмешательства предотвращали ускоренную потерю хряща, связанную с гипертонией.

Это существенно усиливает аргументы в пользу причинной роли обнаруженного механизма.

Если устранение рецептора или блокирование его активности защищает ткань, значит, этот рецептор действительно участвует в патологическом процессе.

Однако речь пока идёт о доклинических результатах.

Исследование не доказывает, что внутрисуставное введение релковаптана безопасно и эффективно лечит остеоартрит у человека.

Для этого потребуются отдельные клинические исследования.

Почему обычные препараты от давления не защитили сустав

Ещё один результат исследования заслуживает особого внимания.

Учёные проверили влияние стандартных гипотензивных препаратов на состояние суставного хряща в экспериментальных условиях.

Несмотря на воздействие на артериальное давление, эти препараты не обеспечили ожидаемой защиты хряща.

На первый взгляд это кажется противоречием.

Если гипертония способствует разрушению суставов, почему снижение давления не устраняет проблему?

Возможное объяснение заключается в том, что снижение артериального давления и блокирование вазопрессинового сигнала — не одно и то же.

Обычные гипотензивные препараты воздействуют на различные механизмы регуляции сосудистого тонуса, объёма циркулирующей крови и работы сердечно-сосудистой системы.

Но они не обязательно блокируют рецептор AVPR1A в повреждённом хряще.

Следовательно, даже при снижении давления патологический сигнальный путь в суставных клетках может сохраняться.

Это не означает, что лечение гипертонии бесполезно для суставов.

И тем более не означает, что пациентам с остеоартритом следует отказываться от препаратов для контроля давления.

Эксперимент показывает другое: для защиты хряща может потребоваться воздействие на конкретный молекулярный механизм, а не только нормализация показателей тонометра.

При этом результаты нельзя автоматически распространять на все классы гипотензивных препаратов и все клинические ситуации.

Может ли это открытие изменить лечение остеоартрита

Сегодня лечение остеоартрита в значительной степени направлено на уменьшение боли, сохранение подвижности и снижение функциональных ограничений.

Для этого используют физическую активность, упражнения для укрепления мышц, снижение массы тела при её избытке и различные лекарственные подходы.

Однако препаратов, способных надёжно восстанавливать разрушенный суставной хрящ или существенно изменять течение заболевания у широкого круга пациентов, пока нет.

Поэтому поиск молекулярных механизмов разрушения хряща остаётся одной из важных задач современной медицины.

Обнаруженный путь AVP–AVPR1A–NR4A3 представляет интерес сразу по нескольким причинам.

Во-первых, он связывает системное заболевание — гипертонию — с локальными процессами внутри сустава.

Во-вторых, показывает, почему уже повреждённый хрящ может становиться особенно восприимчивым к гормональным сигналам.

В-третьих, предлагает конкретную терапевтическую мишень.

Если удастся безопасно блокировать патологическую активацию AVPR1A непосредственно в суставе, теоретически можно будет уменьшить один из механизмов дальнейшего разрушения хряща.

Но между успешным экспериментом и появлением нового лечения остаётся значительная дистанция.

Необходимо выяснить, насколько важен этот путь при различных формах остеоартрита, какие пациенты могут получить наибольшую пользу и возможно ли длительное подавление рецептора без нежелательных последствий.

Особое значение будет иметь безопасность, поскольку вазопрессиновая система выполняет важные физиологические функции.

Что это исследование означает для людей с гипертонией

Практический смысл открытия заключается не в необходимости немедленно менять лечение.

Исследование расширяет представление о том, как хронические заболевания могут взаимодействовать друг с другом.

Гипертония и остеоартрит нередко рассматриваются как две самостоятельные проблемы: первая относится к сердечно-сосудистой системе, вторая — к опорно-двигательному аппарату.

Новые данные показывают, что между ними могут существовать конкретные гормональные связи.

Однако пока нельзя утверждать, что каждый человек с повышенным давлением имеет повышенный риск быстрого разрушения суставов именно из-за вазопрессина.

Также нет оснований назначать анализ на вазопрессин или блокаторы его рецепторов для профилактики остеоартрита.

Для людей с гипертонией сохраняются прежние клинические ориентиры: контролировать артериальное давление, соблюдать назначенную терапию и обращать внимание на устойчивую боль, скованность или ограничение подвижности суставов.

При появлении таких симптомов важно обсудить их с врачом, а не пытаться самостоятельно изменить схему лечения давления.

Какие вопросы исследователям ещё предстоит решить

Несмотря на убедительную экспериментальную логику, у исследования остаются ограничения.

Эпидемиологическая связь между гипертонией и остеоартритом не позволяет полностью исключить влияние общих факторов риска.

Генетические методы помогают оценить возможную причинную направленность связи, но их результаты зависят от используемых предположений и качества исходных данных.

Исследования человеческого хряща подтверждают присутствие молекулярных компонентов предложенного механизма, однако не показывают, насколько сильно этот путь влияет на прогрессирование заболевания у конкретного пациента.

Наконец, эффективность блокирования AVPR1A была продемонстрирована в экспериментальных моделях, а не в клинических испытаниях лечения остеоартрита.

Следующий этап — определить, можно ли безопасно воздействовать на этот механизм у человека и приведёт ли такое вмешательство к клинически значимым результатам.

Важно будет оценивать не только состояние хряща, но и боль, подвижность, физическую функцию и долгосрочную безопасность терапии.