VAX-31 прошла III фазу и расширяет границы пневмококковой вакцинации

VAX-31 прошла III фазу: пневмококковые вакцины вступают в гонку за максимальное покрытие серотипов

Чем больше серотипов, тем сложнее сохранить сильный иммунный ответ

Пневмококк Streptococcus pneumoniae — не один однородный возбудитель. Существуют многочисленные серотипы бактерии, различающиеся строением окружающей клетку полисахаридной капсулы. Именно эта капсула помогает пневмококку избегать иммунной системы и одновременно служит одной из основных мишеней вакцинации.

Пневмококк способен вызывать пневмонию, менингит и инфекции кровотока. Особенно серьезные последствия возможны у маленьких детей, пожилых людей и пациентов с некоторыми хроническими заболеваниями или нарушениями иммунитета.

Конъюгированные вакцины устроены сложнее, чем простая смесь бактериальных полисахаридов. Фрагменты капсулы соединяют с белком-носителем. Благодаря этому иммунная система формирует более полноценный ответ с участием Т-клеток и иммунологической памяти.

Проблема заключается в количестве компонентов. Добавление новых серотипов теоретически расширяет защиту, но одновременно усложняет конструкцию вакцины. Иммунные ответы на отдельные компоненты могут начать конкурировать между собой, а увеличение числа полисахаридов и белков-носителей не гарантирует, что каждый дополнительный серотип будет обеспечивать полноценную защиту.

Поэтому число серотипов само по себе не делает вакцину лучше. Необходимо одновременно показать две вещи: более широкое потенциальное покрытие возбудителя и сохранение достаточно сильного иммунного ответа.

Именно это проверяет программа VAX-31.

VAX-31 сравнили сразу с Prevnar 20 и Capvaxive

В исследование III фазы OPUS-1 вошли около 4000 взрослых. VAX-31 сравнивали с двумя уже одобренными пневмококковыми конъюгированными вакцинами — 20-валентной Prevnar 20 компании Pfizer и 21-валентной Capvaxive компании Merck.

У взрослых 50 лет и старше оценивали иммунный ответ на серотипы, общие для VAX-31 и одной или обеих вакцин сравнения. Основным показателем служила опсонофагоцитарная активность антител (OPA). Упрощенно, этот лабораторный тест показывает не просто наличие антител, а их функциональную способность помогать иммунным клеткам распознавать и уничтожать пневмококк.

Для 28 серотипов, которые VAX-31 разделяет хотя бы с одной из двух вакцин сравнения, она выполнила заранее установленный критерий не меньшей иммуногенности (non-inferiority). Это означает, что статистический анализ не выявил недопустимого снижения иммунного ответа по сравнению с существующими вакцинами в пределах установленной границы.

Еще важнее техническая деталь исследования: использовался более строгий порог не меньшей иммуногенности — нижняя граница 95-процентного доверительного интервала отношения иммунных ответов должна была превышать 0,667.

При отдельном сравнении VAX-31 прошла этот критерий для всех 20 серотипов, общих с Prevnar 20, и для 17 из 19 серотипов, общих с Capvaxive.

Именно здесь появляется важное ограничение результата. Для серотипов 3 и 12F при сравнении с Capvaxive новый более строгий критерий выполнен не был. Однако VAX-31 соответствовала прежнему исторически использовавшемуся порогу не меньшей иммуногенности — выше 0,5 — для всех 19 общих серотипов.

Поэтому формулировка «VAX-31 оказалась не хуже всех конкурентов по всем серотипам» была бы чрезмерным упрощением.

Три дополнительных серотипа дали VAX-31 преимущество в иммунном ответе

У VAX-31 есть еще три серотипа, которых нет ни в Prevnar 20, ни в Capvaxive. По ним применялся другой вопрос: способен ли новый препарат вызвать иммунный ответ там, где вакцина сравнения соответствующего компонента не содержит.

Все три уникальных серотипа выполнили установленный критерий превосходства (superiority). Его также выполнил перекрестно реагирующий серотип 20B.

У взрослых 18–49 лет использовался иммунологический мост: их иммунные ответы сравнивали с ответами взрослых 50–64 лет. VAX-31 выполнила установленный критерий для всех 32 оценивавшихся сравнений серотипов.

Профиль безопасности также оказался сопоставимым с Prevnar 20 и Capvaxive. Vaxcyte сообщила, что серьезных нежелательных явлений, признанных связанными с исследуемыми вакцинами, не зарегистрировано.

Именно сочетание этих результатов позволило компании заявить, что OPUS-1 выполнила все заранее определенные первичные конечные точки.

Широкое покрытие стало главным полем конкуренции пневмококковых вакцин

История пневмококковой вакцинации постепенно превратилась в своеобразную эволюционную гонку. Вакцинация резко снижает заболевания, вызываемые включенными в препарат серотипами, но экологическая ниша пневмококка не исчезает. Со временем относительное значение других серотипов может возрастать.

Это явление называют замещением серотипов. Оно не означает, что вакцина перестает работать. Напротив, успешное подавление одних вариантов бактерии меняет структуру циркулирующей популяции и постепенно повышает значение тех вариантов, которые вакцина не охватывает.

Отсюда логика разработки новых поколений препаратов: включить больше клинически значимых серотипов, сохранив иммуногенность каждого компонента.

• Prevnar 20: содержит 20 серотипов и используется как у взрослых, так и у детей;
• Capvaxive: была первоначально разработана прежде всего с учетом структуры остаточной пневмококковой инфекции у взрослых и включает 21 серотип;
• VAX-31: делает следующий шаг — объединяет в одной конъюгированной вакцине сразу 31 серотип.

По оценкам самой Vaxcyte, набор серотипов VAX-31 соответствует примерно 95% случаев инвазивной пневмококковой инфекции и 88% пневмококковой пневмонии среди взрослых 50 лет и старше в США. Компания оценивает потенциальное дополнительное покрытие по сравнению с существующими взрослыми конъюгированными вакцинами в 13–36% для инвазивной инфекции и 19–31% для пневмококковой пневмонии.

Эти цифры требуют осторожной интерпретации. Это оценки потенциального серотипного покрытия, основанные на эпидемиологии циркулирующих штаммов, а не результат клинического исследования, показавшего соответствующее снижение числа заболеваний после вакцинации.

Кроме того, распределение серотипов различается между странами и меняется со временем. Поэтому преимущество более широкой вакцины на одном рынке нельзя автоматически переносить на весь мир.

Технологическая ставка Vaxcyte — уменьшить нагрузку белками-носителями

Один из наиболее интересных аспектов VAX-31 находится не в самом числе 31, а в способе создания такой многокомпонентной вакцины.

Vaxcyte использует разработанную компанией технологическую платформу, которая должна позволять включать большое количество полисахаридных антигенов без пропорционального увеличения количества белка-носителя. Компания называет этот подход carrier-sparing — технологией экономного использования белка-носителя.

Практический смысл понятен: если просто добавлять все больше компонентов традиционным способом, становится сложнее поддерживать оптимальный иммунный ответ на каждый из них. Положительные результаты OPUS-1 дают важное клиническое подтверждение того, что расширение валентности до 31 серотипа не обязательно сопровождается критической потерей иммуногенности.

Это может оказаться важнее конкретно VAX-31. Если технология подтвердит свою эффективность и в дальнейших исследованиях, она покажет один из возможных путей создания еще более широких бактериальных конъюгированных вакцин.

III фаза пока измерила иммунный ответ, а не число предотвращенных пневмоний

Сильный результат OPUS-1 необходимо отделять от того, чего исследование не проверяло.

Это не многолетнее исследование, в котором десятки тысяч людей наблюдали до появления пневмонии, менингита или бактериемии и затем непосредственно сравнивали число заболеваний между группами.

Основой оценки была иммуногенность — прежде всего функциональная активность антител.

Для пневмококковых конъюгированных вакцин такой путь имеет регуляторный прецедент. Например, часть показаний Capvaxive для профилактики пневмонии FDA одобрила ускоренно на основании иммунного ответа, измеренного по опсонофагоцитарной активности. Подтверждение реальной клинической эффективности предусматривает последующее исследование.

Поэтому результат VAX-31 следует понимать точно: III фаза показала, что вакцина способна одновременно охватывать больше серотипов и в целом сохранять требуемый уровень иммунного ответа относительно одобренных препаратов. Насколько это преимущество в широте покрытия превратится в дополнительное предотвращение реальных случаев заболевания, окончательно покажут дальнейшие данные и применение после возможной регистрации.

Для пациентов конкуренция может перейти от числа компонентов к реальному предотвращению болезни

Если VAX-31 получит одобрение, врачам и системам здравоохранения придется оценивать не только надпись «31-валентная» на упаковке.

Важны будут эпидемиология серотипов в конкретной стране, продолжительность защиты, эффективность против пневмонии и инвазивной инфекции, безопасность, возможность сочетания с другими вакцинами, рекомендации национальных органов здравоохранения, стоимость и доступность препарата.

В США пневмококковая вакцинация сейчас рекомендуется всем взрослым начиная с 50 лет, если они ранее не получали соответствующую конъюгированную вакцину или их история вакцинации неизвестна. Используются, в частности, PCV20 и PCV21. Поэтому появление еще одной высоковалентной вакцины потенциально способно изменить уже существующий крупный рынок, а не создать новую категорию с нуля.

Реакция инвесторов показывает масштаб ожиданий: после публикации OPUS-1 акции Vaxcyte в утренних торгах 5 октября выросли примерно на 57%. Но рыночная реакция отражает изменение оценки вероятности коммерческого успеха, а не медицинский исход исследования.

Следующие данные будут принципиально важны. В первой половине 2027 года Vaxcyte ожидает результаты исследований III фазы OPUS-2 и OPUS-3. Первое изучает совместное введение VAX-31 с сезонной вакциной против гриппа, второе — применение у взрослых, ранее вакцинированных против пневмококка.

Компания также разрабатывает VAX-31 для детей и ожидает результаты исследования II фазы в первой половине 2027 года. Заявку на регистрацию взрослого показания в США Vaxcyte планирует подать в первой половине 2028 года.