Янтарная кислота меняет работу митохондрий — и этот эффект можно обратить

Российские учёные выяснили, как сукцинат подавляет один из путей клеточного дыхания и какие вещества способны восстановить его работу

Когда кровоснабжение органа нарушается, клетки испытывают недостаток кислорода. Казалось бы, восстановление кровотока должно немедленно улучшить их состояние. Но именно в первые минуты возвращения кислорода может возникнуть дополнительное повреждение тканей.

Это явление называется реперфузионным повреждением. Оно имеет значение при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, трансплантации органов и некоторых хирургических вмешательствах.

Один из участников этого процесса — янтарная кислота, или сукцинат. Новое исследование российских биофизиков показывает, что её влияние на работу митохондрий сложнее, чем простое участие в производстве клеточной энергии.

Почему больше топлива не всегда означает больше энергии

Митохондрии часто называют энергетическими станциями клетки. Их основная задача — использовать энергию окисления органических веществ для синтеза АТФ, молекулы, обеспечивающей большинство энергозависимых процессов организма.

Этот процесс происходит на внутренней мембране митохондрий, где расположена дыхательная цепь — последовательность белковых комплексов, передающих электроны кислороду.

При движении электронов комплексы I, III и IV помогают создавать разность электрических зарядов и концентраций протонов по разные стороны мембраны. Возникающий электрохимический градиент используется специальным ферментом, АТФ-синтазой, для производства АТФ.

Однако различные питательные вещества подключаются к дыхательной цепи разными путями.

При окислении глутамата и малата образуется восстановленный переносчик электронов НАДН. Он передаёт электроны комплексу I.

Янтарная кислота поступает в эту систему иначе. Она окисляется ферментом сукцинатдегидрогеназой, который одновременно является комплексом II дыхательной цепи.

Комплекс II передаёт электроны дальше, но, в отличие от комплекса I, не перекачивает протоны через мембрану.

Таким образом, митохондрии могут использовать несколько путей поступления электронов. Их относительная активность определяет не только скорость дыхания, но и особенности энергетического обмена.

Именно здесь исследователи обнаружили неожиданную конкуренцию.

Как янтарная кислота заставляет электроны двигаться назад

В обычных условиях электроны движутся через комплекс I в направлении кофермента Q, а затем через комплексы III и IV к кислороду.

Но если сукцинат окисляется очень активно, ситуация может измениться.

Комплекс II передаёт большое количество электронов коферменту Q. Одновременно высокий электрохимический потенциал внутренней мембраны создаёт условия, при которых электроны начинают двигаться через комплекс I в обратном направлении.

Это явление называется обратным транспортом электронов — reverse electron transport, или RET.

Вместо обычного окисления НАДН комплекс I при таких условиях может участвовать в обратном восстановлении НАД⁺.

В результате использование глутамата и малата через комплекс I затрудняется. При этом сам сукцинат продолжает окисляться, поддерживая движение электронов через другие участки дыхательной цепи.

Но у обратного транспорта есть ещё одно важное следствие.

Он способен резко усиливать образование активных форм кислорода — химически реакционноспособных молекул, которые в избыточных количествах повреждают клеточные структуры.

К ним относятся супероксид и образующаяся из него перекись водорода.

В небольших количествах активные формы кислорода участвуют в нормальной клеточной сигнализации. Проблема возникает при чрезмерном и неконтролируемом их образовании.

Почему возвращение кислорода может повреждать клетки

Во время ишемии, когда ткани недостаточно снабжаются кислородом, клеточный метаболизм перестраивается.

В частности, накапливается сукцинат — промежуточное соединение цикла трикарбоновых кислот, участвующего в энергетическом обмене.

После восстановления кровотока кислород снова становится доступным. Накопившийся сукцинат начинает быстро окисляться, создавая условия для обратного транспорта электронов и усиленного образования активных форм кислорода.

Получается парадоксальная ситуация: кислород необходим клетке для выживания, но его возвращение после ишемии может сопровождаться дополнительным окислительным повреждением.

В 2014 году исследователи из Кембриджа и их коллеги показали в работе, опубликованной в журнале Nature, что накопление сукцината является важным механизмом реперфузионного повреждения.

В экспериментах на мышах уменьшение накопления сукцината снижало повреждение тканей при восстановлении кровотока после ишемии сердца и мозга.

Новое исследование учёных из Йошкар-Олы рассматривает следующий вопрос: можно ли изменить работу дыхательной цепи так, чтобы ослабить влияние сукцината на другие метаболические пути и одновременно уменьшить образование активных форм кислорода?

Что обнаружили в митохондриях печени крыс

Исследование опубликовано 26 августа 2026 года в Journal of Bioenergetics and Biomembranes.

Учёные выделили митохондрии из печени лабораторных крыс и изучили их способность потреблять кислород при окислении различных веществ.

Эксперименты проводились в так называемом состоянии 4 — режиме, при котором митохондрии продолжают дышать, но синтез АТФ практически отсутствует.

Это важная особенность экспериментальной модели. В таком состоянии электрохимический потенциал мембраны остаётся высоким, что благоприятствует обратному транспорту электронов.

Сначала исследователи оценивали дыхание митохондрий при использовании глутамата и малата.

Затем добавляли сукцинат.

Оказалось, что в его присутствии вклад глутамата и малата в общее потребление кислорода резко уменьшался. Скорость дыхания при одновременном присутствии трёх веществ практически совпадала со скоростью дыхания при использовании одного сукцината.

Особенно интересным оказался результат измерения зависимости эффекта от концентрации.

Концентрация сукцината, при которой подавление окисления глутамата и малата достигало половины максимального эффекта, составляла 220 ± 25 мкмоль/л.

Это сопоставимо с физиологическими концентрациями сукцината в клетках различных тканей, которые авторы оценивают примерно в 200–500 мкмоль/л.

Следовательно, наблюдаемое влияние сукцината не обязательно требует его накопления до патологически высоких концентраций.

При этом в основных экспериментах использовались и более высокие концентрации — 2,5–5 ммоль/л, соответствующие диапазону, который может возникать при ишемии.

Одновременно исследователи измеряли образование перекиси водорода.

При окислении сукцината её выделялось значительно больше, чем при использовании глутамата и малата. Добавление последних к сукцинату практически не меняло этот показатель.

Результаты согласуются с предположением, что сукцинат определяет направление электронного транспорта и способствует образованию активных форм кислорода.

Как удалось ослабить действие сукцината

Следующий этап исследования был посвящён веществам, способным изменить работу митохондриальной дыхательной цепи.

Учёные использовали несколько соединений с разными механизмами действия:

• FCCP — классический лабораторный разобщитель окислительного фосфорилирования.
• Пальмитиновая кислота — широко распространённая природная жирная кислота.
• Хенодезоксихолевая кислота — одна из первичных жёлчных кислот, синтезируемых в печени.

Все три вещества способны в определённых концентрациях увеличивать проницаемость внутренней митохондриальной мембраны для протонов.

На первый взгляд это кажется нежелательным: ведь протонный градиент необходим для синтеза АТФ.

Однако существует важная особенность.

При умеренном снижении электрохимического потенциала уменьшается движущая сила, поддерживающая обратный транспорт электронов.

Электроны получают возможность легче двигаться в обычном направлении, а образование активных форм кислорода может снижаться.

Это явление известно как мягкое разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования.

В эксперименте FCCP, пальмитиновая и хенодезоксихолевая кислоты ослабляли подавление окисления глутамата и малата в присутствии сукцината.

Эффект наблюдался при концентрациях, умеренно стимулировавших дыхание митохондрий.

Следовательно, влияние сукцината оказалось не необратимым повреждением комплекса I, а регулируемым изменением работы дыхательной цепи.

Четвёртое вещество действует иначе

Особый интерес представляет α,ω-гексадекандиовая кислота — соединение, обозначенное в исследовании как HDA.

Она также ослабляла подавление окисления глутамата и малата, но её действие отличалось от механизма классических разобщителей.

По данным предыдущих исследований этой научной группы, HDA не увеличивает пассивную утечку протонов через митохондриальную мембрану.

Авторы предполагают, что вещество изменяет работу комплекса III дыхательной цепи.

В таком режиме комплекс III может продолжать переносить электроны, но часть этого процесса перестаёт сопровождаться эффективным переносом протонов через мембрану.

Исследователи называют подобное состояние холостым режимом работы комплекса.

При добавлении HDA дыхание митохондрий ускорялось примерно в полтора раза, а подавление окисления глутамата и малата заметно ослабевало.

Одновременно снижалось образование перекиси водорода.

При окислении сукцината все четыре исследованных соединения уменьшали выделение перекиси водорода приблизительно на 30% в использованных экспериментальных условиях.

При этом обнаружилось интересное различие.

Когда митохондрии окисляли только глутамат и малат, то есть в условиях преимущественно прямого транспорта электронов, FCCP, пальмитиновая и хенодезоксихолевая кислоты также уменьшали образование перекиси водорода.

HDA в этих условиях существенного эффекта не оказывала.

Это наблюдение дополнительно указывает на различие механизмов действия исследованных веществ.

Почему лабораторные «антидоты» пока не стали лекарствами

Несмотря на перспективность результатов, исследование имеет несколько принципиальных ограничений.

Прежде всего эксперименты проводились на изолированных митохондриях печени крыс, а не на живых животных с ишемическим повреждением и тем более не на пациентах.

Кроме того, митохондрии изучались в состоянии 4, когда синтез АТФ отсутствует. В работающей клетке дыхательная цепь функционирует в более сложных условиях, а её состояние постоянно меняется в зависимости от энергетических потребностей.

Поэтому результаты нельзя автоматически переносить на сердечную мышцу, нейроны или клетки печени человека.

Есть и более тонкое методологическое ограничение.

Хотя результаты согласуются с участием обратного транспорта электронов, в этой работе он не был непосредственно измерен.

Авторы использовали показатели дыхания, мембранного потенциала и образования перекиси водорода, позволяющие косвенно оценить работу дыхательной цепи.

В заключении они прямо указывают, что дальнейшие исследования должны включать измерение соотношения НАДН/НАД⁺ и непосредственную оценку потока электронов через комплекс I.

Наконец, снижение образования активных форм кислорода само по себе ещё не означает улучшения энергетического состояния клетки.

Разобщение дыхания и синтеза АТФ сопровождается изменением эффективности использования энергии. При чрезмерном воздействии разобщителей производство АТФ может нарушаться.

Поэтому безопасная концентрация вещества для изолированных митохондрий не обязательно будет безопасной или эффективной для целого организма.

В истории фармакологии известны примеры мощных митохондриальных разобщителей, применение которых оказалось опасным из-за тяжёлой токсичности.

Таким образом, обнаруженные вещества нельзя считать готовыми средствами защиты от ишемического повреждения.

Где открытие может оказаться полезным

Главная ценность исследования заключается в выявлении механизма, с помощью которого можно изменять распределение электронных потоков в митохондриях.

Это открывает несколько направлений дальнейшей работы.

Одно из них — поиск соединений, способных избирательно ограничивать обратный транспорт электронов без существенного нарушения синтеза АТФ.

Другое — изучение способов изменения работы комплекса III, которые позволяли бы уменьшать образование активных форм кислорода, сохраняя энергетические функции митохондрий.

Такие подходы потенциально интересны для изучения ишемического повреждения сердца, мозга и печени.

Особенно важным может оказаться применение этих знаний в ситуациях, когда кровоснабжение тканей восстанавливается после длительного нарушения: при лечении инфаркта и инсульта, операциях на сосудах и трансплантации органов.

Однако путь от биохимического механизма до лекарства требует последовательной проверки эффективности, безопасности, распределения вещества в организме и влияния на реальные исходы заболевания.

Необходимо также учитывать, что само восстановление кровотока остаётся жизненно важной задачей при ишемии. Исследования митохондриального повреждения направлены на уменьшение дополнительных последствий реперфузии, а не на отказ от неё.

Отдельно следует подчеркнуть, что результаты этой работы ничего не говорят о пользе или вреде приёма янтарной кислоты в составе пищевых добавок или лекарственных средств.

Исследователи изучали внутримитохондриальные процессы, а не последствия перорального употребления сукцината.