Шляпа становилась больше, а рост уменьшался — Педжет описал болезнь костей

История пациента, чей скелет продолжал изменяться во взрослом возрасте, помогла открыть заболевание, которое сегодня лечат препаратами, влияющими на обновление костной ткани.

Человек, которому перестали подходить шляпы

В 1854 году 46-летний англичанин, прежде считавший себя здоровым, начал замечать ноющие боли в бёдрах и голенях. Особенно они беспокоили после физической нагрузки. Боли были умеренными, но ноги постепенно становились менее подвижными.

Примерно через год мужчина обнаружил, что его левая голень изменила форму.

В 1856 году пациента впервые осмотрел хирург Джеймс Педжет (James Paget), работавший в лондонской больнице Святого Варфоломея (St Bartholomew’s Hospital).

Врач обнаружил утолщение и деформацию большеберцовой кости. При этом общее состояние мужчины оставалось хорошим. Он мог ходить, ездить верхом и заниматься привычными делами.

Педжет первоначально предположил хроническое воспаление надкостницы — ткани, покрывающей поверхность кости. Он назначил препараты йодида калия и другие применявшиеся тогда средства. Лечение не помогло.

В последующие годы заболевание медленно прогрессировало.

Сначала увеличивались и искривлялись кости левой ноги, затем аналогичные изменения появились справа. Колени постепенно утрачивали подвижность, позвоночник деформировался.

Но самой необычной оказалась другая деталь.

Мужчина заметил, что привычные головные уборы становятся тесными. Причём это происходило не один раз: в течение многих лет ему почти ежегодно приходилось увеличивать размер шляпы и военного головного убора.

Двенадцать сантиметров, которые невозможно было не заметить

В опубликованной истории болезни Педжет сохранил измерения, позволяющие оценить масштаб изменений.

В 1844 году, ещё до появления симптомов, внутренний размер головного убора пациента составлял 22,5 дюйма — приблизительно 57 сантиметров по окружности.

В 1876 году размер его шляпы достиг 27,25 дюйма — около 69 сантиметров.

Разница составляла приблизительно 12 сантиметров.

Хотя измерения разных головных уборов нельзя считать абсолютно точным способом определения окружности головы, они убедительно отражали многолетнее увеличение черепа.

Одновременно происходило противоположное изменение.

Когда-то рост мужчины составлял 6 футов 1 дюйм — около 185 сантиметров. К концу жизни он уменьшился примерно до 175 сантиметров.

За два десятилетия пациент потерял около 10 сантиметров роста.

Причиной было прежде всего прогрессирующее искривление позвоночника. Изменившаяся форма позвонков и окружающих структур заставляла туловище сгибаться, а голову смещаться вперёд.

При этом, как отмечал Педжет, выраженные изменения скелета долгое время почти не нарушали общего самочувствия.

Здесь проявилась одна из самых важных особенностей заболевания: патологический процесс мог десятилетиями изменять структуру костей без тяжёлых общих симптомов.

14 ноября 1876 года: когда наблюдение стало диагнозом

К моменту исторического выступления главный пациент Педжета уже умер.

24 марта 1876 года он скончался после развития злокачественного опухолевого процесса, сопровождавшегося поражением костей и плевры.

Посмертное исследование позволило хирургу подробно изучить строение изменённых костей. В частности, кости свода черепа оказались приблизительно в четыре раза толще нормальных.

Педжет обнаружил, что изменения затрагивают не только размеры и форму костей, но и их внутреннюю структуру.

Это был особенно важный результат для медицины XIX века.

До открытия рентгеновских лучей оставалось почти двадцать лет. Врачи не могли исследовать костную ткань привычными сегодня методами визуализации.

Педжет опирался на длительные клинические наблюдения, анатомические измерения, посмертное исследование и микроскопию.

14 ноября 1876 года он представил результаты Королевскому медико-хирургическому обществу Лондона.

В его работе рассматривались пять клинических случаев. Публикация под названием On a Form of Chronic Inflammation of Bones (Osteitis Deformans) вышла в 1877 году в журнале Medico-Chirurgical Transactions.

Название osteitis deformans означает «деформирующее воспаление костей».

Педжет предполагал, что причиной изменений служит хронический воспалительный процесс. Впоследствии выяснилось, что это объяснение было неверным.

Однако точность клинического описания позволила выделить самостоятельное заболевание, которое другие врачи научились распознавать.

В 1888 году британский хирург Джонатан Хатчинсон использовал название «болезнь Педжета костей», закрепив имя исследователя в медицинской истории.

Почему кости продолжают меняться после завершения роста

Обычно мы воспринимаем взрослый скелет как завершённую конструкцию. Человек перестаёт расти, и кажется, что его кости сохраняют неизменную форму.

На самом деле костная ткань постоянно обновляется.

Этот процесс называется ремоделированием костной ткани.

В нём участвуют две основные группы клеток.

Остеокласты разрушают старую или повреждённую костную ткань, а остеобласты формируют новую.

В норме эти процессы согласованы. Благодаря им кости способны приспосабливаться к нагрузкам, восстанавливать микроповреждения и поддерживать свою прочность.

При болезни Педжета равновесие нарушается.

Остеокласты начинают чрезмерно активно разрушать костную ткань в отдельных участках скелета. В ответ остеобласты ускоряют образование новой кости.

Но восстановление происходит беспорядочно.

Новая ткань формируется с нарушенной внутренней архитектурой. Кости могут становиться более массивными, увеличиваться в размерах и деформироваться.

При этом увеличение костной массы не означает увеличения её прочности.

Напротив, изменённая кость может оказаться механически слабее здоровой.

Именно поэтому у человека с болезнью Педжета могут одновременно наблюдаться утолщение костей, искривление ног, уменьшение роста и повышенная вероятность переломов.

Заболевание часто затрагивает кости таза, позвоночник, бедренные и большеберцовые кости, а также череп.

Если поражается череп, возможны его увеличение, головные боли, шум в ушах и нарушения слуха.

Таким образом, история пациента Педжета показывает не просто необычную способность скелета изменяться.

Она демонстрирует, что нарушение естественного обновления ткани способно постепенно перестроить анатомию человека.

Почему болезнь иногда обнаруживают случайно

Современная медицина показывает, что течение болезни Педжета далеко не всегда напоминает тяжёлый исторический случай.

У многих пациентов нет заметных симптомов.

Заболевание могут обнаружить случайно при рентгенографии, выполненной по другому поводу, или при исследовании крови.

Одним из лабораторных признаков служит повышение активности щелочной фосфатазы — фермента, связанного в том числе с образованием костной ткани.

При активном патологическом ремоделировании его концентрация в крови нередко увеличивается.

Однако показатель не является специфичным только для болезни Педжета. Он может повышаться и при других состояниях, включая заболевания печени.

Более того, при ограниченном поражении одной кости уровень щелочной фосфатазы иногда остаётся нормальным.

Поэтому диагноз устанавливают на основании совокупности данных.

Врачи используют рентгенографию и, при необходимости, сцинтиграфию костей — метод исследования, позволяющий определить участки повышенной метаболической активности костной ткани с помощью радиофармпрепарата.

Болезнь чаще встречается у людей старше 50 лет. Важную роль может играть наследственная предрасположенность, однако причины её возникновения до конца не установлены.

Важно и то, что не всякое уменьшение роста или изменение формы позвоночника у пожилого человека связано с болезнью Педжета.

Гораздо чаще подобные симптомы имеют другие причины, включая остеопороз и возрастные дегенеративные изменения позвоночника.

Как фармакология научилась управлять перестройкой костей

В распоряжении Педжета практически не было средств, способных воздействовать на механизм заболевания.

Современная фармакотерапия располагает принципиально другими возможностями.

Основную роль играют бисфосфонаты — препараты, которые подавляют активность остеокластов и уменьшают разрушение костной ткани.

Одним из наиболее эффективных представителей этого класса при болезни Педжета считается золедроновая кислота (zoledronic acid).

Препарат вводят внутривенно. У многих пациентов однократная инфузия обеспечивает продолжительное подавление патологической костной перестройки, а клинический эффект может сохраняться несколько лет.

Бисфосфонаты применяются и при остеопорозе, но при болезни Педжета терапевтическая задача имеет свои особенности.

Врач стремится уменьшить чрезмерно интенсивное ремоделирование поражённых участков скелета и облегчить связанные с ним симптомы.

При этом лечение не всегда способно устранить уже сформировавшиеся деформации, восстановить повреждённые суставы или вернуть утраченный слух.

При выраженных ортопедических осложнениях иногда требуется хирургическое вмешательство.

Полного излечения, которое гарантированно устраняло бы заболевание и исключало его возвращение, современная терапия также не обеспечивает.

Решение о назначении бисфосфонатов принимается индивидуально, с учётом симптомов, активности заболевания, функции почек, минерального обмена и противопоказаний.

Когда хороший лабораторный результат ещё не означает пользу для пациента

История болезни Педжета содержит важный урок не только для клиницистов, но и для фармацевтической индустрии.

Бисфосфонаты способны существенно снижать биохимические показатели активности костного обмена.

Возникает логичное предположение: если привести уровень щелочной фосфатазы к норме, значит, заболевание лучше контролируется и вероятность осложнений уменьшается.

Однако снижение лабораторного показателя и улучшение долгосрочных клинических исходов — не одно и то же.

В клиническом руководстве 2019 года, опубликованном в Journal of Bone and Mineral Research, специалисты рекомендовали при выборе стратегии лечения ориентироваться прежде всего на улучшение симптомов, а не на достижение нормального уровня щелочной фосфатазы любой ценой.

Это принципиальное различие.

Биомаркер может убедительно демонстрировать, что лекарство воздействует на биологический механизм заболевания. Но сам по себе такой результат ещё не доказывает уменьшения риска переломов, деформаций или других осложнений.

Для оценки реальной пользы необходимы клинические исследования с соответствующими конечными точками.

Таким образом, заболевание, выделенное на основании необычных изменений человеческого скелета, сегодня иллюстрирует одну из центральных проблем разработки лекарств: различие между фармакологической активностью препарата и его доказанной пользой для пациента.

Почему эта история важна сегодня

Через 150 лет после выступления Педжета его наблюдения остаются показательным примером того, как развивается медицина.

Первоначально врач видел необычные деформации и пытался объяснить их воспалением.

Позднее развитие патологической анатомии, клеточной биологии и методов визуализации позволило установить, что основная проблема заключается в нарушенной регуляции обновления костной ткани.

На следующем этапе фармакология научилась вмешиваться в этот процесс.

Для пациентов это означает возможность контролировать заболевание, которое раньше могло десятилетиями прогрессировать без эффективного лечения.

Для врачей история напоминает о необходимости учитывать редкие причины распространённых симптомов. Боль в костях, изменение походки или деформация позвоночника не всегда объясняются обычными возрастными изменениями.

Для фармацевтической отрасли болезнь Педжета представляет особый интерес как пример заболевания, при котором понимание клеточного механизма привело к появлению патогенетической терапии — лечения, направленного непосредственно на патологический процесс.

Однако остаются открытые вопросы.

Не до конца понятно, почему заболевание возникает у одних людей и не развивается у других, какие факторы запускают патологическое ремоделирование и насколько лекарственное подавление костного обмена способно предотвращать отдалённые осложнения.

Поэтому дальнейшие исследования должны оценивать не только биохимическую активность заболевания, но и качество жизни, функциональные возможности и реальные клинические исходы пациентов.