У болезни Альцгеймера обнаружили «третью бляшку» — из застрявших митохондрий

Учёные нашли в нейронах скопления повреждённых митохондрий, которые клетка не смогла утилизировать. Они могут возникать даже отдельно от амилоидных бляшек

Две известные проблемы мозга и неожиданная третья

Болезнь Альцгеймера традиционно связывают с двумя характерными изменениями в мозге.

Первое — амилоидные бляшки. Это внеклеточные скопления бета-амилоида, белкового фрагмента, который может накапливаться между нейронами и нарушать нормальную работу нервной ткани.

Второе — нейрофибриллярные клубки, образованные патологически изменённым тау-белком внутри нейронов. В норме тау помогает поддерживать внутриклеточную транспортную систему. При заболевании его структура и функции нарушаются.

Однако эти два признака не объясняют всего происходящего в мозге. Исследователи давно изучают дополнительные процессы — воспаление, нарушения энергетического обмена, повреждение клеточных мембран и сбои в удалении ненужных компонентов.

Теперь группа учёных из американских и датских научных центров под руководством Xiuli Dan, Paul Robbins и Vilhelm Bohr описала ещё одну патологическую структуру.

Её назвали митохондриальной бляшкой (mitochondrial plaque).

В отличие от амилоидных бляшек, она состоит преимущественно не из внеклеточных белковых отложений, а из скоплений митохондрий в патологически изменённых отростках нервных клеток.

Слово «третья» здесь условное. Исследователи не предлагают заменить классическую модель болезни Альцгеймера схемой из трёх равнозначных признаков. Они описывают дополнительный тип повреждения, значение которого ещё необходимо установить.

Почему нейрону недостаточно производить энергию

Митохондрии часто называют энергетическими станциями клеток. Они действительно участвуют в производстве АТФ — молекулы, обеспечивающей энергией множество клеточных процессов.

Для нейронов это особенно существенно. Поддержание электрической активности, передача сигналов и работа внутриклеточных транспортных систем требуют постоянных энергетических затрат.

Но митохондрии не работают бесконечно.

Со временем отдельные органеллы повреждаются, теряют эффективность и должны заменяться. Поэтому клетке необходима не только система производства энергии, но и механизм контроля качества.

Один из таких механизмов называется митофагией.

Это процесс, при котором клетка распознаёт митохондрию, подлежащую удалению, изолирует её и направляет на переработку.

Завершающий этап связан с лизосомами — внутриклеточными структурами, содержащими ферменты для разрушения ненужных компонентов.

Проще представить этот процесс как систему обслуживания сложного оборудования.

Исправные устройства продолжают работать. Неисправные выводят из эксплуатации, разбирают, а пригодные материалы используют повторно.

Но что произойдёт, если повреждённое оборудование продолжает поступать на утилизацию, а перерабатывающая система работает неправильно?

Именно такую ситуацию обнаружили исследователи в нейронах при болезни Альцгеймера.

Как учёные увидели митохондрии, которые не исчезают

Для исследования использовали генетически модифицированных мышей, воспроизводящих некоторые характерные изменения болезни Альцгеймера.

В одной из моделей, APP/PSEN1, исследователи применили специальный флуоресцентный белок mt-Keima, позволяющий наблюдать за митохондриями и определять, попали ли они в кислую среду, характерную для лизосом.

Это принципиально важно.

Обычное изображение митохондрии не позволяет понять, работает ли она, готовится ли к утилизации или уже находится внутри системы переработки.

С помощью mt-Keima учёные смогли различать митохондрии в разных условиях.

В мозге животных с альцгеймероподобными изменениями обнаружились крупные скопления митохондрий, включая структуры, находящиеся как в кислой, так и в нейтральной среде.

Они располагались в патологически расширенных отростках нейронов и формировали образования, которые исследователи назвали митохондриальными бляшками.

Результаты дополнительно проверили на другой экспериментальной модели болезни Альцгеймера — 5xFAD.

Затем аналогичные структуры обнаружили в посмертных образцах человеческого мозга. Для ряда сравнений использовалась ткань четырёх людей с болезнью Альцгеймера и четырёх контрольных доноров.

Таким образом, наблюдение не ограничилось одной линией лабораторных мышей. Однако человеческая выборка была небольшой, а исследование посмертной ткани не позволяет непосредственно наблюдать развитие таких образований во времени.

Самое неожиданное — система уборки включалась, но не справлялась

Главный результат исследования связан не просто с присутствием большого количества митохондрий.

Учёные обнаружили признаки того, что клетка пытается переработать накопившиеся органеллы, но процесс не завершается должным образом.

По предложенной исследователями модели сначала происходит аномальное накопление митохондрий в отростках нейронов.

Затем к этим скоплениям привлекаются лизосомы, которые должны обеспечить разрушение повреждённых компонентов.

Однако функция лизосом нарушена, поэтому удаление митохондрий оказывается неполным.

В результате рядом сохраняются органеллы, ещё не попавшие в кислую среду, и митохондриальные компоненты, уже оказавшиеся внутри системы переработки.

Здесь возникает важный биологический парадокс.

Попадание митохондрии в лизосому ещё не означает, что клетка успешно её утилизировала.

Иными словами, запуск механизма очистки и успешное завершение очистки — разные события.

В обычных условиях повреждённые компоненты должны постепенно исчезать. Но при нарушении лизосомной функции они могут задерживаться, увеличивая нагрузку на клетку.

Это помогает понять, почему простое увеличение активности отдельных этапов митофагии необязательно решит проблему. Если конечная стадия переработки остаётся нарушенной, дополнительная доставка материала в лизосомы может оказаться недостаточной.

Митохондриальные бляшки могут появляться без амилоида

Ещё один существенный результат касается отношений между митохондриальными и амилоидными бляшками.

Исследователи обнаружили три варианта расположения патологических структур.

В одних участках мозга митохондриальные скопления находились рядом с амилоидными отложениями.

В других формировались смешанные образования, содержащие оба компонента.

Но встречались и митохондриальные бляшки, не связанные пространственно с видимыми амилоидными бляшками.

Особенно интересно, что такие независимые структуры наблюдались на относительно ранних этапах развития патологии у экспериментальных животных.

Это позволяет предположить, что нарушения митохондриального обмена и клеточной утилизации не обязательно являются лишь поздним следствием массивного накопления амилоида.

Возможно, в некоторых участках мозга эти процессы развиваются параллельно или взаимодействуют друг с другом с самого начала.

Однако важно не перепутать два утверждения.

Исследование показало, что митохондриальные бляшки способны возникать независимо от локальных амилоидных отложений.

Но оно не доказало, что болезнь Альцгеймера у человека начинается с митохондриальных бляшек или что они возникают раньше всех других патологических изменений.

Для такого заключения потребуются исследования последовательности событий и доказательство причинной связи.

Может ли клеточный «мусор» повреждать соседние нейроны

Скопление повреждённых митохондрий потенциально опасно не только из-за уменьшения количества нормально работающих энергетических структур.

Митохондрии участвуют в регуляции кальция, клеточных сигнальных процессов и образования активных форм кислорода. При нарушении их функций могут изменяться сразу несколько механизмов, необходимых для жизни нейрона.

В исследовании митохондриальные бляшки были связаны с патологически изменёнными отростками нервных клеток. В соответствующих областях также выявлялись признаки нарушения нормальной нейрональной структуры.

Это согласуется с представлением о том, что накопление митохондрий может сопровождаться повреждением клеточной архитектуры.

Но пока невозможно уверенно сказать, что является причиной, а что следствием.

Возможно, нарушение внутриклеточного транспорта сначала приводит к скоплению митохондрий. Возможно, дефект их переработки способствует дальнейшему повреждению отростков. Не исключено и взаимное усиление этих процессов.

Исследование не установило, насколько количество митохондриальных бляшек связано с ухудшением памяти, тяжестью деменции или скоростью прогрессирования болезни у людей.

Открытие меняет исследовательские вопросы, но пока не лечение

Митохондриальные бляшки интересны прежде всего как новый объект для изучения болезни Альцгеймера.

До сих пор значительная часть диагностических и терапевтических исследований была сосредоточена на амилоиде и тау-белке.

Новая работа дополняет эту картину клеточным механизмом: недостаточно контролировать образование потенциально вредных компонентов, необходимо ещё обеспечивать их своевременное удаление.

В перспективе исследователи могут изучать, способны ли вмешательства, направленные на митохондриальный контроль качества и функции лизосом, уменьшать образование таких структур.

Но между выявлением патологического механизма и созданием лечения лежит значительная дистанция.

Пока нет доказательств, что устранение митохондриальных бляшек предотвращает потерю нейронов или улучшает память.

Не существует и валидированного клинического теста, позволяющего использовать эти структуры для диагностики болезни Альцгеймера у живого человека.

Поэтому открытие не меняет действующие рекомендации по обследованию и лечению пациентов.

Какие вопросы теперь предстоит решить

Следующий этап исследований должен установить, насколько распространены митохондриальные бляшки в человеческом мозге и как они связаны с различными стадиями заболевания.

Особенно важны три направления.

Первое — временная последовательность. Необходимо выяснить, появляются ли митохондриальные бляшки до выраженной амилоидной и тау-патологии или развиваются на фоне уже начавшихся изменений.

Второе — причинность. Если экспериментально восстановить нормальную переработку митохондрий, уменьшится ли повреждение нейронов и улучшатся ли когнитивные функции?

Третье — клиническая значимость. Нужно определить, встречаются ли аналогичные структуры при других нейродегенеративных заболеваниях и обладают ли они достаточной специфичностью для болезни Альцгеймера.

Особенно важно проверить результаты на значительно более крупных человеческих выборках.

Если выяснится, что митохондриальные бляшки действительно участвуют в прогрессировании нейродегенерации, восстановление клеточной системы утилизации может стать одним из направлений разработки новых методов лечения.

Но это пока исследовательская гипотеза, а не доказанная терапевтическая стратегия.