Рак может «обучать» иммунитет не нападать на опухоль

Учёные обнаружили, как опухолевые клетки используют тимус — орган обучения иммунитета — чтобы ослабить защиту организма

Рак может вмешиваться в работу иммунитета далеко от опухоли

Обычно противостояние опухоли и иммунной системы представляют как борьбу непосредственно в поражённой ткани.

Иммунные клетки распознают злокачественные клетки, пытаются их уничтожить, а опухоль постепенно приобретает способы защиты. Например, она может подавлять активность Т-лимфоцитов, создавать неблагоприятную для них среду или использовать молекулярные сигналы, ограничивающие иммунную реакцию.

На этих механизмах основаны многие современные представления об иммунном уклонении рака.

Но японские исследователи показали, что опухоль способна влиять на иммунную защиту значительно раньше — ещё на этапе формирования новых Т-клеток.

И происходить это может не внутри опухоли, а в тимусе.

Это небольшой орган иммунной системы, расположенный за грудиной. Его главная задача — обеспечивать развитие и отбор Т-лимфоцитов, которые впоследствии будут распознавать инфекции, повреждённые и потенциально злокачественные клетки.

Именно здесь начинается самая необычная часть исследования.

Тимус — школа, в которой иммунитет учится отличать своё от чужого

Т-клетки не появляются на свет с готовым пониманием того, какие структуры организма нужно защищать, а какие уничтожать.

Во время созревания в тимусе они проходят своеобразную проверку.

Каждая Т-клетка получает рецептор, способный распознавать определённые молекулярные структуры — антигены. Но некоторые клетки могут слишком сильно реагировать на нормальные компоненты собственного организма.

Если выпустить их в кровоток, они потенциально способны повреждать здоровые ткани.

Поэтому в тимусе действует механизм центральной иммунной толерантности.

Проще говоря, организм удаляет часть созревающих Т-клеток, которые могут быть опасны для него самого.

Этот процесс называется отрицательным отбором. Он помогает предотвращать аутоиммунные заболевания, при которых иммунная система атакует собственные ткани.

Для такого отбора тимусу необходима информация о молекулах, присутствующих в разных частях организма.

Её доставляют в том числе дендритные клетки — специализированные иммунные клетки, которые захватывают антигены и представляют их Т-лимфоцитам.

Можно представить, что они приносят в тимус молекулярные «фотографии» тканей организма.

Именно этот нормальный защитный механизм, как выяснили исследователи, опухоль может использовать в собственных интересах.

Как опухоль отправляет свои «фотографии» в тимус

Исследователи под руководством профессора Мотоко Кимуры и Янсона Вана изучали мышей с экспериментальными опухолями.

Они обнаружили, что по мере роста опухоли в тимусе накапливаются особые иммунные клетки — плазмацитоидные дендритные клетки, или pDC.

Заметное увеличение их количества регистрировалось примерно через 14 дней после введения опухолевых клеток и сохранялось при дальнейшем росте опухоли.

Чтобы проследить перемещение клеток, учёные вводили в опухолевую ткань флуоресцентные микрочастицы.

Позднее клетки, захватившие эти частицы, обнаруживались в тимусе.

Так исследователи получили доказательства того, что определённые дендритные клетки действительно способны перемещаться из опухолевой ткани в орган, где созревают Т-лимфоциты.

Дополнительные эксперименты подтвердили, что эти клетки могут представлять опухолевые антигены внутри тимуса.

Это принципиальный момент.

В нормальных условиях тимус должен удалять потенциально опасные клетки, реагирующие на собственные ткани.

Но если в систему отбора попадают антигены опухоли, часть Т-лимфоцитов, способных распознать рак, также может быть уничтожена ещё до выхода в кровоток.

Получается своеобразная подмена учебного материала.

Иммунная система использует правильный механизм, но получает информацию, которая помогает опухоли избежать будущей атаки.

Два типа клеток действуют разными способами

Авторы обнаружили, что в происходящем участвуют две популяции плазмацитоидных дендритных клеток.

Они различаются происхождением и выполняемыми функциями.

Первая популяция — CDP-pDC.

Эти клетки происходят из предшественников дендритных клеток. Они захватывают опухолевые антигены, перемещаются в тимус и представляют их созревающим Т-лимфоцитам.

В результате запускается удаление части Т-клеток, способных распознавать опухоль.

Исследователи наблюдали такой эффект как для экспериментально введённых опухолевых антигенов, так и для одного из естественных антигенов использованной мышиной опухоли.

Это делает вывод убедительнее: механизм не ограничивался только искусственным белком-маркером.

Вторая популяция — CLP-pDC.

Она происходит из лимфоидных предшественников — клеток, из которых могут развиваться различные представители иммунной системы.

Эти pDC не выполняли основную роль переносчиков опухолевых антигенов. Их функция оказалась другой.

При прогрессировании опухоли нарушалась работа молекулярной системы Notch-DLL4, которая помогает направлять незрелые клетки по пути развития в Т-лимфоциты.

Одновременно увеличивалось образование CLP-pDC.

Эти клетки вырабатывали интерферон I типа, включая интерферон-альфа, что дополнительно изменяло процессы созревания клеток в тимусе.

Таким образом, исследователи выявили два взаимодополняющих механизма.

Один уменьшает количество потенциально полезных противоопухолевых Т-клеток посредством их удаления.

Другой нарушает нормальное производство и созревание новых Т-лимфоцитов.

Причём речь идёт не о прямом уничтожении уже работающих иммунных клеток внутри опухоли, а о вмешательстве в формирование будущего иммунного ответа.

Что произошло, когда учёные нарушили этот процесс

Следующий вопрос был закономерным: можно ли предотвратить такое влияние опухоли на тимус?

Исследователи обратили внимание на рецептор CCR9.

Это белок на поверхности определённых иммунных клеток, который участвует в их перемещении по химическим сигналам организма.

В частности, CCR9 помогает дендритным клеткам попадать в тимус.

Для проверки его роли использовали мышей с генетически отключённым геном Ccr9.

Результаты оказались показательными.

У таких животных значительно уменьшалось накопление обеих популяций pDC в тимусе.

Сохранялось больше Т-лимфоцитов, способных распознавать опухолевые антигены.

В опухолевой ткани увеличивалось количество специфических CD8+ Т-клеток — иммунных клеток, способных уничтожать клетки-мишени.

Некоторые из них демонстрировали более высокое содержание гранзима B — белка, участвующего в уничтожении клеток-мишени.

И самое существенное: экспериментальные опухоли росли медленнее.

Исследователи провели и дополнительную проверку. Когда мышам без CCR9 переносили нормальные pDC, способные использовать этот рецептор, накопление этих клеток в тимусе восстанавливалось, а рост опухоли усиливался.

Это поддержало гипотезу о том, что перемещение дендритных клеток в тимус действительно участвует в подавлении противоопухолевого иммунитета.

Однако важно различать два обстоятельства.

В эксперименте использовали животных с генетическим отсутствием CCR9, а не пациентов, получавших лекарственный блокатор рецептора.

Поэтому результаты нельзя автоматически переносить на фармакологическое лечение рака.

Почему это меняет представление об иммунном уклонении рака

До сих пор значительная часть исследований опухолевой иммунологии была сосредоточена на том, что происходит с Т-клетками после их встречи с опухолью.

Например, при длительном контакте с опухолевыми антигенами Т-лимфоциты могут постепенно терять функциональную активность.

На восстановление такой активности направлены некоторые виды иммунотерапии, включая препараты, блокирующие иммунные контрольные точки PD-1 и PD-L1.

Новое исследование добавляет ещё один уровень проблемы.

Предположительно, часть потенциально эффективных Т-клеток может вообще не дойти до опухоли, поскольку удаляется ещё в процессе созревания.

Это помогает понять, почему одного устранения местных механизмов иммунного подавления теоретически может быть недостаточно.

Если иммунная система уже потеряла часть клеток с нужными рецепторами, восстановление активности оставшихся лимфоцитов не обязательно компенсирует эту потерю.

Отсюда возникает новая исследовательская идея: одновременно поддерживать активность существующих противоопухолевых Т-клеток и защищать формирование новых.

Но эффективность такой комбинации пока не проверена в клинических испытаниях.

Есть ли признаки такого механизма у человека

В работе присутствует и анализ данных пациентов.

Исследователи обратились к базе The Cancer Genome Atlas (TCGA), содержащей молекулярные и клинические сведения об опухолевых заболеваниях.

При анализе данных пациентов с колоректальным раком более высокая экспрессия CCR9 была связана с меньшей общей продолжительностью жизни.

Это наблюдение согласуется с предположением, что CCR9-зависимые механизмы могут иметь значение не только в экспериментальных моделях.

Однако корреляция не доказывает причинную связь.

Экспрессия CCR9 в опухолевых образцах не позволяет сама по себе установить, какие именно клетки используют этот рецептор и каким образом он влияет на исход заболевания.

Кроме того, анализ базы пациентов не продемонстрировал непосредственно перенос опухолевых антигенов в тимус человека.

Следовательно, утверждать, что такой же механизм уже доказан при раке у людей, пока нельзя.

Почему нельзя просто заблокировать CCR9

На первый взгляд решение кажется очевидным: если рецептор помогает опухоли ослаблять иммунитет, достаточно заблокировать его.

Но здесь возникает фундаментальная проблема.

Механизм центральной иммунной толерантности существует не случайно. Он защищает организм от Т-клеток, способных повреждать собственные ткани.

Если нарушить поступление антигенов в тимус, можно сохранить не только полезные противоопухолевые лимфоциты, но и потенциально опасные аутоагрессивные клетки.

Это создаёт риск аутоиммунных осложнений.

Авторы также признают, что генетическое отсутствие CCR9 могло влиять на иммунные процессы не только в тимусе, но и непосредственно в опухолевой ткани или регионарных лимфатических узлах.

Поэтому необходимо точнее разделить эффекты, связанные с миграцией дендритных клеток, и другие последствия нарушения работы рецептора.

Есть и ещё один существенный вопрос — возраст.

Основные эксперименты проводились на молодых мышах. Между тем у человека тимус постепенно уменьшается и изменяет свою структуру с возрастом, хотя его функциональная активность полностью не исчезает.

Насколько выражен описанный механизм у взрослых и пожилых пациентов с онкологическими заболеваниями, пока неизвестно.

Прежде чем рассматривать CCR9 как терапевческую мишень, необходимо выяснить, насколько избирательно можно вмешиваться в этот путь, не нарушая нормальную иммунную толерантность.

Что исследователям предстоит проверить дальше

Следующий этап — установить, действует ли аналогичный механизм у человека и насколько он распространён при разных типах рака.

Особенно важно определить, действительно ли опухолевые антигены поступают в тимус пациентов в количествах, достаточных для изменения отбора Т-клеток.

Также необходимо выяснить, какие сигналы опухоли нарушают работу системы Notch-DLL4 и способствуют переключению развития иммунных клеток.

И только после этого можно будет оценивать подходы, которые ограничивают патологическую миграцию pDC или другие звенья механизма, сохраняя защиту от аутоиммунных реакций.

В перспективе такие исследования могут расширить возможности иммунотерапии, но пока не дают оснований менять существующие схемы лечения.