mRNA-вакцина впервые научила иммунитет распознавать один из самых опасных детских видов рака

Успех mRNA-вакцин против COVID-19 заставил ученых задуматься: можно ли использовать ту же технологию для борьбы с раком?

Почему нейробластома остается одной из самых сложных задач детской онкологии

Нейробластома развивается из незрелых нервных клеток еще во время внутриутробного развития. Заболевание встречается относительно редко, однако отличается крайне агрессивным течением и остается причиной около 15% всех смертей от онкологических заболеваний у детей.

За последние десятилетия лечение значительно продвинулось вперед. Сегодня используются хирургические операции, интенсивная химиотерапия, лучевая терапия, трансплантация стволовых клеток, а также иммунная терапия против антигена GD2. Тем не менее именно пациенты из группы высокого риска продолжают сталкиваться с частыми рецидивами и устойчивостью опухоли к лечению.

Авторы исследования отмечают, что примерно четыре из пяти пациентов с наиболее агрессивными формами заболевания не достигают длительного контроля болезни даже при использовании современных методов терапии. Кроме того, дети, пережившие лечение, нередко сталкиваются с тяжелыми долгосрочными осложнениями, связанными с высокой токсичностью терапии.

Главная проблема — иммунная система почти не распознает опухоль

Большинство инфекционных вакцин обучают иммунитет бороться с вирусами или бактериями.

Противоопухолевая вакцина работает иначе. Ее задача — показать иммунной системе белок, характерный именно для опухолевых клеток, чтобы Т-лимфоциты научились находить и уничтожать их.

Именно здесь возникает главная сложность.

Раковые клетки происходят из собственных тканей организма, поэтому иммунная система часто воспринимает их как «своих». Многие опухоли дополнительно подавляют иммунный ответ или скрывают свои отличительные признаки, что позволяет им длительное время избегать уничтожения.

По сути, проблема заключается не столько в отсутствии иммунитета, сколько в отсутствии правильной «ориентировки» для иммунных клеток.

Вместо вируса — молекула mRNA с инструкцией

В новом исследовании ученые использовали технологию, которая стала широко известна во время пандемии COVID-19.

Вместо введения готового белка организм получает молекулу матричной РНК (mRNA), содержащую инструкцию для временного синтеза определенного антигена.

После попадания в клетки эта инструкция считывается, клетки начинают производить соответствующий белок, а иммунная система воспринимает его как цель для обучения. В результате формируются цитотомические Т-лимфоциты и иммунологическая память — именно те механизмы, которые способны распознавать опухолевые клетки и атаковать их при повторной встрече.

Ключевой момент исследования — выбор правильной мишени

Наиболее интересной особенностью работы стала даже не сама mRNA-платформа, а выбор антигена.

Исследователи сосредоточились на белке Glypican-2 (GPC2).

Этот белок практически отсутствует в большинстве нормальных тканей взрослого человека, однако активно экспрессируется клетками нейробластомы и связан с неблагоприятным прогнозом заболевания. Более того, GPC2 обнаруживается и при ряде других злокачественных опухолей, включая некоторые опухоли головного мозга и эпителиальные новообразования. Именно поэтому он рассматривается как одна из наиболее перспективных мишеней современной противоопухолевой иммунотерапии.

Необычная система доставки может оказаться не менее важной, чем сама вакцина

Большинство известных mRNA-вакцин используют липидные наночастицы.

Авторы данной работы выбрали совершенно другой подход.

В качестве переносчика они использовали самособирающийся пептид RALA — короткую последовательность аминокислот, которая самостоятельно формирует стабильные наночастицы и защищает молекулы mRNA от разрушения.

После проникновения внутрь клетки эти частицы помогают mRNA выйти из эндосомы и начать синтез необходимого белка. При этом технология обладает рядом потенциальных преимуществ: высокой эффективностью упаковки mRNA, стабильностью при комнатной температуре, относительно простой технологией производства и отсутствием собственного выраженного иммунного ответа на сам переносчик.

«Момент осознания»: успех исследования связан не только с уменьшением опухоли

После вакцинации у животных значительно увеличилось количество Т-клеток, специфически реагирующих на GPC2. Ученые зарегистрировали рост продукции ключевых сигнальных молекул иммунной системы — IFN-γ и IL-2, а также увеличение числа эффекторных и центральных клеток иммунологической памяти. Именно такой ответ считается необходимым условием для формирования устойчивой противоопухолевой защиты.

Что показали эксперименты на животных

После формирования опухоли мыши получили три введения экспериментальной вакцины.

Результаты оказались весьма обнадеживающими.

По сравнению с невакцинированными животными развитие опухоли удалось отсрочить примерно на 10–11 дней. К 60-му дню наблюдения медианный объем опухоли оказался примерно на 70% меньше, чем в контрольной группе. При этом исследователи не обнаружили признаков выраженной токсичности: показатели функции печени, почек, мышечной ткани и других органов практически не отличались от контрольных животных.

Для доклинического исследования подобные результаты считаются весьма значимыми. Однако сами авторы подчеркивают, что речь не идет об излечении опухоли. Вакцина существенно замедлила прогрессирование заболевания, но полностью его не остановила.

Почему до лечения пациентов еще предстоит пройти долгий путь

Несмотря на громкие заголовки, говорить о появлении новой терапии пока преждевременно.

Работа выполнена исключительно на мышиной модели нейробластомы. Это первый этап разработки любой противоопухолевой технологии.

Даже если результаты удастся воспроизвести в дальнейших исследованиях, впереди остаются испытания на других моделях, оценка безопасности, подбор дозировок, производство по стандартам GMP и несколько фаз клинических исследований с участием пациентов.

История разработки противоопухолевых препаратов показывает, что далеко не каждая успешная доклиническая технология подтверждает эффективность у человека.

Именно поэтому авторы осторожно называют свою работу доказательством принципиальной возможности такого подхода, а не готовой терапией.

Почему исследование может оказаться важнее одной болезни

Пожалуй, наиболее интересная перспектива связана даже не с нейробластомой.

Белок GPC2 встречается не только при этой опухоли. Его повышенная экспрессия описана при ряде других детских и взрослых злокачественных новообразований.

Кроме того, сама архитектура вакцины носит модульный характер. Если сравнить ее с конструктором, то последовательность mRNA можно заменить на другую, сохранив платформу доставки практически неизменной. Это открывает возможность создания целой линейки персонализированных противоопухолевых вакцин под разные опухолевые антигены.

Именно поэтому исследование выходит далеко за рамки одной редкой детской болезни. Оно демонстрирует еще один путь развития всей области mRNA-онкологии.

Раковые вакцины становятся одним из самых быстрорастущих направлений онкологии

Еще несколько лет назад идея использовать mRNA против рака воспринималась как перспективная, но во многом теоретическая.

Сегодня ситуация стремительно меняется.

После успехов персонализированной mRNA-вакцины mRNA-4157 (V940), разрабатываемой совместно Moderna и MSD (Merck & Co.) для лечения меланомы, интерес к технологии значительно вырос. В мире одновременно разрабатываются десятки mRNA-препаратов против различных видов опухолей — от меланомы и рака поджелудочной железы до опухолей легкого и яичников.

Новая работа ирландских исследователей впервые переносит эту концепцию в область нейробластомы — заболевания, для которого выбор эффективных иммунологических мишеней долгое время оставался серьезной проблемой.

Что это означает для семей пациентов уже сегодня

Практического влияния на лечение нынешних пациентов результаты исследования пока не окажут.

Однако они меняют представление о том, какие подходы могут появиться в ближайшие годы.

Вместо того чтобы только уничтожать опухоль с помощью максимально интенсивной терапии, будущие методы лечения все чаще будут стремиться научить собственную иммунную систему пациента выполнять эту работу самостоятельно.

Если дальнейшие исследования подтвердят эффективность платформы, подобные вакцины могут стать частью комбинированного лечения наряду с хирургией, химиотерапией, таргетной терапией или клеточными технологиями.