Новый подход к лечению мезотелиомы: уязвимость в энергетической защите опухоли

Вместо усиления антиоксидантной защиты исследователи предлагают сделать прямо противоположное — отключить внутреннюю систему защиты опухоли от собственного метаболизма.

Болезнь, которая начинается за десятилетия до постановки диагноза

Злокачественная мезотелиома чаще всего развивается спустя десятки лет после контакта с асбестом. Попадая в легкие, микроскопические волокна практически не выводятся из организма. Они годами поддерживают хроническое воспаление, постепенно повреждают ткани и в конечном итоге могут привести к развитию опухоли.

Сегодня заболевание считается редким, однако чрезвычайно агрессивным. После постановки диагноза медиана общей выживаемости обычно составляет около одного года, а пятилетний рубеж преодолевают лишь немногие пациенты.

Именно поэтому мезотелиома считается одной из областей с наиболее высокой неудовлетворенной медицинской потребностью.

Опухоль постоянно балансирует на грани собственного разрушения

Главная идея нового исследования строится вокруг удивительной особенности практически всех быстрорастущих опухолей.

Раковые клетки работают в режиме экстремальной нагрузки. Их митохондрии — своеобразные энергетические станции клетки — производят огромное количество энергии. Но вместе с энергией образуются и опасные побочные продукты — активные формы кислорода (Reactive Oxygen Species, ROS).

Если представить двигатель автомобиля, который работает на максимальных оборотах, то неизбежно появляются перегрев и большое количество «отходов». С опухолью происходит похожая ситуация.

Эти реактивные молекулы способны повреждать белки, мембраны и ДНК. Если их становится слишком много, клетка погибает.

Поэтому опухоль вынуждена постоянно защищаться от собственных токсичных продуктов обмена веществ.

Ключевым защитником оказался один митохондриальный белок

В центре исследования оказался фермент PRX3 (Peroxiredoxin 3).

Он находится внутри митохондрий и выполняет роль своеобразного «пожарного». Его задача — быстро обезвреживать перекись водорода и другие реактивные молекулы кислорода, возникающие во время интенсивной работы клетки.

Без PRX3 уровень окислительного стресса начинает быстро расти.

Именно здесь исследователи сделали принципиально иной вывод.

На протяжении многих лет многие ученые пытались помочь клеткам, уменьшая количество свободных радикалов с помощью антиоксидантов. Однако большинство подобных исследований не принесло ожидаемого эффекта, а некоторые даже показали, что дополнительная антиоксидантная защита может помогать опухоли выживать.

Авторы новой работы предложили противоположную стратегию.

Что происходит, если выключить PRX3

Сначала исследователи полностью удалили ген PRX3 из клеток мезотелиомы с помощью технологии CRISPR.

Результат оказался весьма показательным.

Клетки начали значительно медленнее делиться.

Их митохондрии хуже вырабатывали энергию.

Уровень перекиси водорода внутри митохондрий резко увеличился.

А при пересадке таких клеток лабораторным животным опухоли практически не формировались вовсе.

Это стало одним из самых убедительных доказательств того, что PRX3 действительно необходим опухоли для выживания.

От лабораторной идеи — к первым пациентам

Следующим шагом стало создание препарата RSO-021.

Его действующее вещество основано на природном антибиотике тиострептоне (thiostrepton), который способен необратимо блокировать работу PRX3.

После отключения фермента перекись водорода начинает быстро накапливаться внутри митохондрий опухолевых клеток.

Когда критический уровень превышен, запускается гибель клетки.

Особенность метода заключается в потенциальной избирательности.

Опухолевые клетки изначально производят гораздо больше активных форм кислорода, чем здоровые ткани. Поэтому именно они сильнее зависят от PRX3 и оказываются значительно более уязвимыми после его блокирования.

Почему препарат вводили прямо в грудную полость

На первой фазе клинического исследования ученые использовали необычный способ введения препарата.

Почти у 90% пациентов с мезотелиомой развивается плевральный выпот — скопление жидкости между легким и грудной стенкой.

У большинства таких больных уже установлен специальный катетер для удаления жидкости.

Исследователи использовали этот катетер для доставки RSO-021 непосредственно к опухоли.

Так удалось создать высокую локальную концентрацию препарата при минимальном его попадании в общий кровоток.

Это позволило снизить риск системных побочных эффектов и одновременно обеспечить воздействие именно на опухолевую ткань.

Первые результаты оказались обнадеживающими

В исследование первой фазы вошли 15 пациентов, большинство из которых уже не отвечали на стандартное лечение.

Основной целью было проверить безопасность препарата.

И эта задача была выполнена.

Наиболее подходящей оказалась доза 90 мг, при которой не наблюдалось дозолимитирующей токсичности. Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени. Летальных осложнений, связанных с лечением, зарегистрировано не было.

Не менее интересными оказались первые признаки эффективности.

Через 12 недель контроль заболевания был достигнут у 67% пациентов.

У части участников опухоль уменьшилась.

Среднее время до прогрессирования составило около 4,2 месяца, что сопоставимо с существующими вариантами лечения.

При этом общая выживаемость выглядела лучше ожидаемой для столь тяжелой группы пациентов. Однако авторы подчеркивают, что исследование первой фазы не предназначено для окончательной оценки эффективности, а небольшое число участников не позволяет делать окончательные выводы.

Момент, который меняет привычное понимание антиоксидантов

Самый интересный вывод исследования касается вовсе не мезотелиомы.

Он касается нашего понимания роли антиоксидантов в онкологии.

Долгое время казалось логичным: если свободные радикалы повреждают клетки, значит их нужно уменьшать.

Но опухоль давно научилась жить в условиях очень высокого уровня этих молекул.

Более того, она создала мощную систему собственной защиты.

Получается парадоксальная ситуация.

Для некоторых опухолей свободные радикалы — это не только проблема, но и слабое место.

Если отключить защиту, сама интенсивная работа опухолевых клеток начинает разрушать их изнутри.

Именно этот принцип исследователи называют новой стратегией лечения — не защищать опухоль, а позволить ей погибнуть от собственного метаболизма.

Работа только начинается

Исследование уже перешло ко второй фазе клинических испытаний.

Кроме того, ученые работают над созданием новых ингибиторов PRX3, которые смогут принимать не только пациенты с мезотелиомой, но и люди с другими опухолями. Одной из целей является разработка препаратов в таблетированной форме.

Авторы также обнаружили возможную причину устойчивости некоторых опухолей к терапии. Белок SLC7A11 помогает клеткам компенсировать усиленный окислительный стресс, поэтому в будущем комбинация ингибиторов PRX3 с препаратами, воздействующими на этот путь, может усилить эффект лечения. Пока эта идея подтверждена лишь доклиническими экспериментами и требует дальнейшей проверки.