Рапамицин временно изменил работу мозга у взрослых мышей с аутизмоподобными нарушениями

Рапамицин показал, что некоторые функциональные нарушения при аутизме могут быть обратимы даже во взрослом мозге — но это пока не означает появления новой терапии

Исследование ставит под сомнение представление о необратимости некоторых нарушений

Расстройства аутистического спектра относятся к нарушениям развития нервной системы. На протяжении многих лет считалось, что если особенности формирования мозга возникли еще во внутриутробном периоде, то во взрослом возрасте изменить их уже практически невозможно.

Новая работа исследователей Калифорнийского университета предлагает более сложную картину.

Авторы показали, что даже после завершения формирования мозга некоторые функциональные нарушения могут оставаться чувствительными к лекарственному воздействию. Речь идет не о восстановлении анатомии мозга, а о временной нормализации работы нейронных сетей.

Это важное различие. Если структурные изменения требуют месяцев или лет, то изменения активности нейронных цепей способны происходить в течение часов.

Почему ученые сосредоточились на воспалении во время беременности

Исследование основано на хорошо известной экспериментальной модели материнской иммунной активации.

Во время беременности инфекционные заболевания или выраженные воспалительные реакции способны активировать иммунную систему матери. Многочисленные исследования показывают, что подобные события могут повышать вероятность некоторых нарушений нейроразвития у потомства, хотя сами по себе не являются причиной аутизма и не определяют его развитие у конкретного ребенка.

В эксперименте у мышей искусственно вызывали умеренную иммунную реакцию на ранних сроках беременности. После рождения потомство демонстрировало комплекс изменений, напоминающих отдельные проявления РАС:

• снижение социальных взаимодействий;
• повторяющееся поведение;
• повышенную сенсорную чувствительность;
• нарушения обработки сенсорной информации;
• повышенную возбудимость нейронов;
• изменения функциональных связей между различными областями мозга.

Авторы также подтвердили длительное повышение активности сигнального пути mTOR — одной из важнейших внутриклеточных систем, регулирующих рост клеток, синтез белков, формирование синапсов и развитие нервной ткани.

Почему именно mTOR оказался в центре внимания

Белок mTOR нельзя рассматривать как «ген аутизма» или универсальную причину заболевания.

Это один из центральных регуляторов клеточной активности. Он определяет, насколько активно клетки растут, делятся, синтезируют белки и формируют новые связи.

При некоторых наследственных заболеваниях, например туберозном склерозе, чрезмерная активация mTOR давно считается одним из ключевых механизмов поражения нервной системы.

Все больше данных показывает, что повышенная активность этого сигнального пути может возникать и при части других нарушений нейроразвития, хотя далеко не у всех пациентов с РАС.

Именно поэтому mTOR рассматривается не как универсальная причина аутизма, а как одна из потенциальных терапевтических мишеней у отдельных биологических вариантов заболевания.

Сиролимус изменил работу мозга всего за два часа

Сиролимус — известный ингибитор mTOR. Сегодня он применяется главным образом как иммунодепрессант после трансплантации органов и при некоторых редких заболеваниях.

В новой работе исследователи решили изучить не длительное лечение, а именно быстрые эффекты препарата.

Результаты оказались неожиданными.

Уже через два часа после введения сиролимуса исследователи зарегистрировали:

• снижение патологической возбудимости нейронов;
• уменьшение предрасположенности к судорогам;
• улучшение социальных взаимодействий;
• уменьшение повторяющегося поведения;
• ослабление сенсорной гиперчувствительности;
• нормализацию функциональной организации мозговых сетей;
• изменения экспрессии генов, связанных с аутизмом, эпилепсией и работой ионных каналов.

Особенно важным стало наблюдение, что столь быстрые изменения невозможно объяснить перестройкой анатомии мозга.

Почему это не означает появления лекарства от аутизма

Именно здесь начинается самая важная часть интерпретации исследования.

Полученный эффект оказался временным.

Через 72 часа большинство поведенческих нарушений вновь появлялось.

Кроме того, при повторном лечении постепенно формировалась толерантность: примерно через пять недель эффективность препарата заметно снижалась.

Не менее важно и то, что работа выполнена исключительно на мышиной модели.

Авторы не утверждают, что аналогичный эффект возникнет у людей.

Более того, сиролимус обладает выраженным иммунодепрессивным действием и может повышать риск инфекций, нарушать заживление тканей и вызывать другие серьезные побочные эффекты. Поэтому он не рассматривается как потенциальная терапия РАС вне специальных клинических исследований.

Почему предыдущие исследования сиролимуса у людей не дали однозначного ответа

Интерес к ингибиторам mTOR в контексте аутизма возник не впервые.

Ранее аналоги рапамицина уже изучались у пациентов, прежде всего при генетических синдромах, сопровождающихся гиперактивацией mTOR, таких как туберозный склероз и PTEN-ассоциированные нарушения.

Результаты оказались неоднозначными.

В некоторых исследованиях наблюдалось улучшение отдельных когнитивных функций, снижение частоты судорог и некоторое улучшение социального поведения.

Другие работы не подтвердили клинически значимого эффекта.

Такая неоднородность неудивительна. РАС представляет собой не одно заболевание, а широкий спектр состояний с различными генетическими, иммунологическими и нейробиологическими механизмами. Поэтому препарат, воздействующий на один молекулярный путь, не может одинаково эффективно работать у всех пациентов.

Главное открытие касается не препарата, а пластичности взрослого мозга

Вероятно, наиболее важным выводом исследования является вовсе не эффективность сиролимуса.

Работа показывает, что функциональная организация мозга сохраняет значительно большую пластичность во взрослом возрасте, чем предполагалось ранее.

Даже если особенности развития мозга сформировались во внутриутробном периоде, часть нарушений может поддерживаться продолжающейся патологической активностью определенных сигнальных путей.

Если удастся безопасно воздействовать именно на эти механизмы, появится возможность корректировать некоторые симптомы без необходимости изменять сформировавшуюся структуру мозга.

Это направление значительно шире, чем поиск нового применения сиролимуса.

Фактически исследование помогает выделить новые терапевтические мишени — восстановление баланса между возбуждением и торможением, нормализацию сенсорных сетей и снижение патологической гипервозбудимости нейронов.

Почему результаты важны для современной клинической практики

Работа выходит на фоне продолжающейся международной дискуссии о месте медикаментозной терапии при РАС.

Современный научный консенсус состоит в том, что основой помощи людям с аутизмом остаются поведенческие, образовательные, психологические и семейные вмешательства. Лекарственные препараты применяются главным образом для коррекции отдельных сопутствующих симптомов — например, раздражительности, тревоги, нарушений сна или эпилепсии, а не для лечения самого аутизма.

Именно поэтому новое исследование представляет интерес прежде всего как фундаментальная работа, расширяющая понимание биологии заболевания.

Если дальнейшие исследования подтвердят, что некоторые нарушения действительно обусловлены обратимыми изменениями работы нейронных сетей, это может открыть путь к созданию новых препаратов, которые будут значительно безопаснее сиролимуса и смогут избирательно воздействовать на соответствующие молекулярные механизмы.