Пемвидутид снизил тяжёлое употребление алкоголя в исследовании II фазы

Двойной механизм против двойной проблемы: пемвидутид показал перспективные результаты при расстройстве, связанном с употреблением алкоголя

Алкогольная зависимость остается заболеванием с крайне ограниченными возможностями терапии

Несмотря на огромный медицинский и социальный ущерб, расстройство, связанное с употреблением алкоголя, остается одной из областей с наименее развитым лекарственным лечением. По оценкам, только в США около 28 миллионов взрослых страдают этим заболеванием, причем примерно у 12 миллионов диагностированы умеренная или тяжелая формы.

Сегодня FDA одобрило лишь три препарата для лечения AUD. Их эффективность ограничена, а используют их менее 2% пациентов. Одновременно алкоголь остается одной из ведущих причин цирроза печени, сердечно-сосудистых заболеваний, онкологических заболеваний и преждевременной смертности во всем мире.

Именно поэтому интерес к новым терапевтическим подходам значительно вырос после появления препаратов класса GLP-1, которые неожиданно продемонстрировали способность снижать тягу не только к еде, но и к алкоголю, никотину и другим видам зависимого поведения.

Пемвидутид оказался эффективнее ожиданий аналитиков

В исследовании RECLAIM II фазы приняли участие около 100 пациентов с умеренным или тяжелым AUD и индексом массы тела выше 25 кг/м². Участники случайным образом получали либо пемвидутид в дозе 2,4 мг один раз в неделю, либо плацебо в течение 24 недель. Основной целью было снижение числа дней с чрезмерным употреблением алкоголя в неделю.

Результат оказался статистически значимым.

По сравнению с плацебо препарат обеспечил дополнительное снижение тяжелых эпизодов употребления алкоголя на 1,45 дня в неделю (p=0,0014). Это превысило ожидания аналитиков Jefferies, которые до публикации результатов прогнозировали эффект примерно 0,9–1,1 дня в неделю.

Не менее важными оказались вторичные показатели.

У 64,4% пациентов удалось добиться снижения уровня риска употребления алкоголя по классификации ВОЗ сразу на две категории против 34,8% в группе плацебо.

Полностью отказаться от эпизодов тяжелого употребления алкоголя в течение последних четырех недель лечения смогли 42,2% пациентов против 17,4% в группе плацебо.

Кроме того, существенно увеличилось число дней полного воздержания и значительно снизился уровень фосфатидилэтанола (PEth) — объективного биохимического маркера употребления алкоголя, который не зависит от самоотчета пациента.

Почему сочетание GLP-1 и глюкагона может оказаться особенно интересным

Пемвидутид отличается от большинства известных препаратов класса GLP-1.

Он одновременно активирует рецепторы GLP-1 и рецепторы глюкагона в сбалансированном соотношении 1:1.

GLP-1 уже хорошо известен благодаря препаратам для лечения ожирения и сахарного диабета. Помимо снижения аппетита, этот гормон влияет на систему вознаграждения мозга, уменьшая патологическую тягу к различным стимулам, включая алкоголь.

Однако вторая составляющая препарата может оказаться не менее важной.

Активация рецепторов глюкагона оказывает прямое действие на печень, уменьшая накопление жира, воспаление и развитие фиброза. Для пациентов с алкогольной зависимостью это особенно актуально, поскольку многие из них одновременно страдают ожирением, стеатозом печени или алкогольным поражением печени.

Фактически одна молекула потенциально способна воздействовать сразу на несколько взаимосвязанных патологических процессов: снижать тягу к алкоголю, уменьшать массу тела и одновременно улучшать состояние печени. Именно это делает пемвидутид потенциально отличающимся от препаратов, работающих только через рецептор GLP-1.

Потеря веса может стать дополнительным преимуществом, а не побочным эффектом

Исследование подтвердило еще одно ожидаемое свойство препарата.

Через 24 недели пациенты, получавшие пемвидутид, потеряли в среднем на 9,1% массы тела больше по сравнению с плацебо, причем исследователи не наблюдали признаков выхода эффекта на плато.

Для части пациентов с AUD это может иметь самостоятельное клиническое значение.

Алкогольная зависимость все чаще сочетается с ожирением, метаболическим синдромом и метаболически ассоциированным стеатогепатитом (MASH). Если один препарат способен одновременно влиять на несколько заболеваний, это может существенно изменить подход к лечению такой группы пациентов.

Безопасность пока выглядит ожидаемой, но окончательные выводы делать рано

Профиль безопасности в целом соответствует уже известным препаратам класса GLP-1.

Чаще наблюдались желудочно-кишечные побочные эффекты — тошнота, рвота, диарея и запоры. Большинство реакций были легкой или умеренной степени тяжести.

Из-за связанных с препаратом нежелательных явлений лечение прекратили 10% пациентов. Также был зарегистрирован один серьезный случай гипонатриемии, который исследователь счел потенциально связанным с терапией.

Важно учитывать и ограничения исследования.

Это исследование II фазы с участием около сто человек. Все пациенты имели избыточную массу тела или ожирение, поэтому пока нельзя утверждать, что аналогичные результаты будут получены у пациентов с нормальной массой тела. Кроме того, представлены лишь предварительные итоговые результаты. Полный анализ еще предстоит представить на научной конференции и опубликовать в рецензируемом журнале.

Почему эта работа может оказаться важнее одного успешного исследования

Интерес к GLP-1 постепенно выходит далеко за пределы лечения ожирения.

За последние годы появились многочисленные данные о возможном влиянии этого класса препаратов на различные формы зависимости, нейродегенеративные заболевания, воспалительные процессы, заболевания печени и сердечно-сосудистую патологию.

Пемвидутид добавляет к этой концепции еще один уровень — возможность одновременно воздействовать на мозг и печень.

Если дальнейшие исследования подтвердят результаты RECLAIM, рынок может получить совершенно новый подход к лечению пациентов, у которых алкогольная зависимость сопровождается ожирением и хроническими заболеваниями печени. Для систем здравоохранения это потенциально означает возможность уменьшить число осложнений, госпитализаций и трансплантаций печени у одной из самых тяжелых категорий пациентов.

Следующим шагом станет встреча Altimmune с FDA по итогам II фазы. Именно после нее станет понятен дизайн регистрационного исследования III фазы и требования регулятора к дальнейшему развитию программы.