Один мозг показал, что происходит после удаления амилоида при болезни Альцгеймера

Редкий случай позволил сравнить соседние участки мозга, где лечение сработало по-разному

Ученые много лет спорят о роли амилоида при болезни Альцгеймера. В мозге пациентов действительно накапливаются характерные амилоидные бляшки. Но само их присутствие еще не объясняет, почему постепенно погибают нейроны и ухудшаются память и мышление.

Новое исследование интересно не масштабом — фактически его центральная часть посвящена одному человеку. Его ценность в другом: лечение создало внутри одного мозга почти естественный эксперимент.

В одних областях препарат удалил большую часть амилоида. В соседних — нет.

После смерти пациента исследователи смогли сравнить эти участки и посмотреть, что происходило дальше с болезнью.

Два белка играют разные роли в болезни Альцгеймера

При болезни Альцгеймера особенно важны два патологических белковых процесса — накопление бета-амилоида и тау.

Бета-амилоид образует отложения преимущественно между нервными клетками. Эти скопления называют амилоидными бляшками.

Тау в норме находится внутри нейронов и участвует в поддержании их внутренней структуры. При болезни Альцгеймера он изменяется и образует патологические скопления — нейрофибриллярные клубки.

Разница принципиальна.

Амилоид обычно начинает накапливаться раньше, иногда задолго до заметных нарушений памяти. Но именно распространение патологического тау гораздо теснее связано с тем, где повреждаются нейроны, уменьшается объем мозговой ткани и появляются симптомы.

Отсюда возник один из главных вопросов современной терапии болезни Альцгеймера: если удалить амилоид, остановится ли процесс дальше по этой цепочке?

Почему ответ на этот вопрос оказалось так трудно получить

Современные исследования позволяют наблюдать за пациентами при помощи позитронно-эмиссионной томографии — ПЭТ, магнитно-резонансной томографии и различных биомаркеров.

Можно увидеть, как меняется количество амилоида. Можно оценивать тау. Можно измерять скорость атрофии мозга и наблюдать за когнитивными функциями.

Но увидеть под микроскопом, что происходило в разных участках мозга человека спустя годы после антиамилоидной терапии, удается чрезвычайно редко.

Для этого необходимы посмертное исследование мозга и подробные данные, собранные еще при жизни пациента.

Именно такое необычное сочетание получили исследователи Пенсильванского университета.

Лечение продолжалось четыре с половиной года

Пациенту было чуть больше 50 лет, когда у него диагностировали легкие когнитивные нарушения, связанные с болезнью Альцгеймера.

У него также обнаружили вариант p.R47H гена TREM2, ассоциированный с повышенным риском болезни Альцгеймера.

В рамках клинического исследования мужчина получил 30 доз адуканумаба за четыре с половиной года.

Адуканумаб — моноклональное антитело, направленное против агрегированных форм бета-амилоида. Его задача заключается в том, чтобы способствовать удалению амилоидных отложений из мозга.

Примерно через четыре года после последней дозы пациент умер. Еще при жизни он согласился передать мозг для научного исследования.

Именно тогда обнаружилось самое интересное.

Амилоид исчез не везде одинаково

Мозг человека покрыт складками. Их выступающие части называются извилинами, а углубления между ними — бороздами.

После лечения распределение амилоида оказалось необычно неоднородным.

На вершинах извилин его количество сильно уменьшилось. В глубине некоторых борозд значительная амилоидная нагрузка сохранялась.

Это различие было видно еще при жизни пациента с помощью ПЭТ. Но посмертное исследование позволило сопоставить распределение амилоида с тем, что произошло с тау и тканью мозга.

Получилась своего рода патологическая мозаика: практически рядом находились области с очень разной степенью удаления амилоида.

И это позволило задать особенно важный вопрос.

Что происходило там, где амилоид действительно исчез?

Там, где исчез амилоид, оказалось меньше тау

Разница была заметной.

Области с выраженным удалением амилоида содержали значительно меньше тау-патологии.

Более того, данные МРТ, полученные при жизни пациента, показали, что эти области со временем атрофировались медленнее.

Совсем другую картину исследователи обнаружили в участках, где амилоид сохранялся.

Там количество патологического тау было значительно выше и напоминало картину, наблюдаемую в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, которые не получали подобную терапию.

В этих областях также обнаруживались более выраженные признаки воспаления и нейродегенерации.

Именно здесь возникает главный «момент осознания» этого исследования.

Антиамилоидная терапия потенциально важна не потому, что очищенный от бляшек мозг выглядит лучше на ПЭТ. Вопрос в том, меняется ли после удаления амилоида дальнейшая биология болезни.

Этот случай показывает: там, где амилоида осталось очень мало, последующие патологические изменения действительно были менее выраженными.

Амилоид может быть первым звеном, а не последним

Проще говоря, возможную последовательность событий можно представить так.

Сначала в мозге постепенно накапливается бета-амилоид. Затем возникают условия, способствующие распространению патологического тау. С увеличением тау-патологии повреждение нейронов становится более выраженным, мозговая ткань атрофируется, а когнитивные функции ухудшаются.

Новое исследование согласуется с такой моделью: участки с наиболее полным удалением амилоида одновременно оказались участками с меньшей последующей патологией.

Но слово «согласуется» здесь принципиально важно.

Исследование не позволяет утверждать, что именно удаление амилоида непосредственно вызвало уменьшение тау.

Один пациент не может доказать механизм болезни

Это главный предел работы.

Перед нами клинико-патологическое исследование отдельного случая, а не рандомизированное исследование сотен или тысяч пациентов.

Кроме того, пациент был носителем варианта TREM2 p.R47H. TREM2 связан с работой микроглии — иммунных клеток мозга, участвующих в реакции на повреждение и взаимодействующих с амилоидными отложениями. Поэтому биология этого конкретного пациента могла отличаться от биологии других людей с болезнью Альцгеймера.

Нельзя полностью исключить и обратное объяснение: возможно, особенности отдельных областей мозга одновременно влияли и на способность очищаться от амилоида, и на дальнейшее накопление тау.

Поэтому исследование показывает сильную пространственную ассоциацию, но само по себе не доказывает причинно-следственную связь.

Оно также не отвечает на важный практический вопрос: сколько именно амилоида необходимо удалить, чтобы изменить последующее течение заболевания.

Возможно, важен не сам факт удаления амилоида, а его полнота

Это еще один интересный вывод авторов.

Результаты позволяют предположить, что небольшого снижения амилоидной нагрузки может оказаться недостаточно.

Наиболее благоприятная патологическая картина наблюдалась именно там, где амилоид был удален в значительной степени.

Авторы JAMA поэтому формулируют вывод осторожно: для получения последующего нейропатологического эффекта может потребоваться обширное очищение мозга от амилоида.

Если это подтвердится в дальнейших исследованиях, значение будут иметь не только выбор препарата и начало терапии, но и глубина достигнутого биологического ответа.

Почему один старый препарат важен для новых лекарств

Адуканумаб занимает необычное место в истории лечения болезни Альцгеймера. Он стал первым антиамилоидным препаратом, получившим ускоренное одобрение FDA, но позднее его коммерческое продвижение было прекращено.

Однако сам терапевтический принцип не исчез.

Сегодня к антиамилоидным препаратам относятся, в частности, леканемаб и донанемаб. Они также представляют собой моноклональные антитела и предназначены для уменьшения амилоидной нагрузки при ранней болезни Альцгеймера.

Поэтому исследование одного пациента, лечившегося адуканумабом, представляет интерес для всего класса.

Оно помогает ответить на более фундаментальный вопрос: что вообще происходит с другими звеньями заболевания после успешного удаления амилоида?

Главный вопрос теперь может быть не «работает ли», а «когда начинать»

Амилоид начинает накапливаться в мозге задолго до появления деменции.

К тому моменту, когда человек замечает проблемы с памятью, патологический процесс может продолжаться уже много лет, а тау — распространяться по мозгу.

Отсюда возникает важная гипотеза.

Если амилоид действительно помогает запускать или поддерживать дальнейшую патологическую цепочку, вмешательство может оказаться наиболее эффективным до того, как тау широко распространился.

Это не означает, что здоровым людям следует получать антиамилоидные препараты. Такие лекарства предназначены для строго определенных групп пациентов, требуют подтверждения амилоидной патологии и связаны с серьезными потенциальными побочными эффектами, включая ARIA — изменения на МРТ, связанные с отеком или кровоизлияниями в мозге.

Но именно поэтому сейчас столь важны исследования терапии на более ранних стадиях заболевания, включая периоды до выраженных симптомов.

Почему результат лечения болезни Альцгеймера приходится ждать годами

Есть еще одна деталь, которая меняет взгляд на антиамилоидную терапию.

Основные клинические испытания обычно оценивают пациентов значительно меньше времени, чем продолжалась вся история болезни этого человека. Между началом его лечения и посмертным исследованием мозга прошли годы.

Если удаление амилоида действительно воздействует на начало длинной патологической цепочки, его последствия могут проявляться постепенно.

Препарат не обязан восстанавливать уже погибшие нейроны. Потенциальная цель может быть другой — изменить скорость последующих событий.

В таком случае клинический эффект лечения следует понимать не как «возвращение памяти», а как возможное замедление дальнейшего ухудшения.

Именно такое различие особенно важно при разговоре о современных препаратах от болезни Альцгеймера.

Следующий вопрос скрывается в складках мозга

Исследование обнаружило еще одну загадку: почему адуканумаб значительно лучше удалял амилоид с выступающих частей извилин, чем из глубины борозд?

Однозначного ответа пока нет.

Авторы считают, что необходимо изучить механизмы, определяющие различия в очищении поверхностных и глубоких слоев коры, а также разных частей мозговых складок.

Это может оказаться не просто анатомической любопытной деталью.

Если определенные свойства ткани, сосудов или иммунных клеток мозга определяют эффективность удаления амилоида, понимание этих механизмов потенциально поможет совершенствовать будущие препараты.

Что исследование действительно меняет

Эта работа не доказывает, что удаление амилоида останавливает болезнь Альцгеймера. Она также не показывает, что антиамилоидная терапия способна предотвратить деменцию.

Но она дает необычно наглядный фрагмент доказательств из человеческого мозга.

В пределах одного органа исследователи увидели две разные картины: там, где после лечения амилоида осталось много, сохранялись выраженные тау-патология и нейродегенеративные изменения; там, где он был почти полностью удален, тау было меньше, а атрофия происходила медленнее.

Для науки о болезни Альцгеймера это важно именно потому, что позволяет заглянуть между двумя точками, которые обычно наблюдают раздельно: удалением амилоида и последующим повреждением мозга.