При шизофрении синапсы теряются не хаотично — учёные составили карту изменений

ПЭТ-картирование показало широкое снижение плотности синапсов, особенно в левом полушарии, и позволило предположить, откуда может начинаться этот процесс

Как увидеть синапсы в живом человеческом мозге

Обычная МРТ хорошо показывает анатомию мозга, но отдельные синапсы для неё слишком малы. Поэтому исследователи использовали другой метод — позитронно-эмиссионную томографию, или ПЭТ, с радиотрейсером [11C]UCB-J.

Он связывается с белком SV2A — synaptic vesicle protein 2A. Этот белок находится на мембранах пузырьков в пресинаптических окончаниях, из которых при передаче сигнала высвобождаются нейромедиаторы.

Проще говоря, исследователи не пересчитывали синапсы один за другим. Они измеряли сигнал маркера, тесно связанного с присутствием пресинаптических структур, и использовали его как показатель их плотности.

Это важная оговорка. Авторы считают наиболее вероятным объяснением сниженного сигнала уменьшение числа синаптических окончаний, однако признают, что теоретически часть различий может быть связана с изменением самого SV2A или синаптических пузырьков.

Что обнаружили у людей с шизофренией

В исследование вошли 122 человека: 29 с диагнозом шизофрения и 93 здоровых участника контрольной группы.

У группы с шизофренией исследователи обнаружили распространённое снижение показателя синаптической плотности. Статистически значимые различия затрагивали лобные и височные области, поясную кору, таламус, стриатум, гиппокамп и мозжечок.

Размер различий между группами в затронутых областях был от среднего до большого — Cohen’s D от 0,58 до 1,47.

Но ещё интереснее оказалась асимметрия.

Это согласуется с более ранними исследованиями, обнаруживавшими при шизофрении левостороннюю асимметрию некоторых анатомических и молекулярных изменений. Однако новая работа не позволяет утверждать, что именно снижение синаптической плотности объясняет нарушения речи, мышления или другие конкретные симптомы.

Когда исследователи отдельно проверили связь ПЭТ-показателей с общей тяжестью симптомов, а также позитивными и негативными симптомами по шкале PANSS, статистически значимых связей после строгой поправки на множественные сравнения обнаружено не было.

Самое неожиданное — ПЭТ и МРТ показали разные карты болезни

При шизофрении давно известны различия в толщине коры и объёме серого вещества, выявляемые структурной МРТ. Можно было предположить простую цепочку: где меньше синапсов, там должно быть сильнее и уменьшение объёма ткани.

Исследование этого не подтвердило.

Пространственная карта снижения синаптической плотности практически не совпадала с картой изменений объёма серого вещества. В основной выборке корреляция составила всего r = 0,03 и не была статистически значимой.

Авторы дополнительно сравнили синаптическую карту с МРТ-данными четырёх независимых выборок людей на разных стадиях психотических расстройств — результат сохранился.

Именно здесь происходит ключевой поворот.

Меньший объём участка мозга на МРТ и меньшая плотность пресинаптических окончаний — вероятно, не два способа увидеть одно и то же повреждение. Эти показатели могут отражать связанные, но биологически разные процессы.

МРТ фиксирует сложный суммарный сигнал, зависящий не только от нейронов и их отростков, но и от миелина, глиальных клеток, сосудов, воды и других компонентов ткани. Поэтому анатомическая «усадка» мозга не является прямым эквивалентом потери синапсов.

Почему одни области мозга могут быть уязвимее других

Следующий вопрос исследователей был ещё сложнее: почему снижение синаптической плотности распределяется именно так?

Они сопоставили полученную карту с известным распределением различных рецепторов и транспортёров нейромедиаторов в здоровом мозге.

В левом полушарии обнаружилась статистически значимая связь между пространственным рисунком синаптических изменений и нормальной нейрохимической архитектурой мозга.

Особенно заметный вклад внесли карты GABAA/BZ, серотониновых 5-HT2A и 5-HT1B и метаботропных глутаматных mGluR5-рецепторов.

Это не означает, что эти рецепторы «вызывают» потерю синапсов.

Результат говорит о другом: области мозга, в которых в норме особенно выражены определённые нейрохимические системы, оказались пространственно более уязвимыми к обнаруженным синаптическим изменениям.

Интересно и то, чего исследователи не нашли. Несмотря на центральную роль дофаминовой системы в современных представлениях о психозе, пространственная карта снижения синаптической плотности не показала значимой связи с распределением дофаминовых рецепторов или транспортёра дофамина.

Авторы предполагают, что это может быть связано в том числе с тем, что дофаминовые нарушения при шизофрении во многом рассматриваются как функциональная пресинаптическая дисрегуляция, а не как простая региональная потеря рецепторов или синапсов.

Может ли изменение распространяться по связям мозга

Исследователи пошли ещё дальше и использовали модель сетевой диффузии.

Представьте мозг как огромную транспортную сеть. Области мозга — это города, а пучки аксонов, соединяющие их, — дороги.

Компьютерная модель брала по очереди каждую из 332 областей мозга в качестве предполагаемой начальной точки и рассчитывала, как условный патологический процесс распространялся бы по структурным связям. Затем полученную картину сравнивали с реальной ПЭТ-картой.

Лучшее совпадение дали две области левого полушария: фронтальный оперкулум/передняя островковая кора и средняя височная извилина.

Когда в модель дополнительно включили сходство нейрохимического состава различных областей, левые фронто-оперкулярные и передние островковые области снова оказались наиболее подходящим кандидатом.

Получается привлекательная модель: локальная уязвимость определённых участков сочетается с архитектурой связей мозга, а изменения могут распространяться преимущественно между структурно соединёнными и молекулярно похожими областями.

Но здесь особенно важно не перепутать модель с наблюдением.

«Эпицентр» пока существует только в компьютерной модели

Исследователи не наблюдали, как у одного человека сначала изменяется одна область мозга, а спустя годы — следующие.

Каждого участника обследовали в один момент времени.

Поэтому работа не доказывает, что шизофрения начинается с потери синапсов в левом фронтальном оперкулуме или передней островковой коре. Она показывает, что если смоделировать распространение патологического процесса по известным структурным связям мозга, старт из этих областей особенно хорошо воспроизводит наблюдаемую у пациентов карту.

Разница принципиальна.

Для подтверждения настоящей последовательности событий потребуются длительные исследования, в которых одних и тех же людей будут обследовать многократно — желательно ещё на ранних стадиях заболевания.

Нельзя сказать и что обнаруженные изменения вызваны самой болезнью

Средняя продолжительность заболевания в исследованной группе составляла около 15 лет. Большинство пациентов получали антипсихотические препараты.

Авторы повторили основной анализ с поправкой на воздействие антипсихотиков и получили сходную пространственную картину. Но статистическая поправка не может полностью заменить исследование людей до начала длительного лечения.

Поэтому пока невозможно разделить несколько возможных факторов: исходную биологию заболевания, изменения в ходе его многолетнего течения, влияние терапии и их сочетание.

Есть и другие ограничения.

В группе шизофрении было всего 29 человек, причём лишь четыре женщины. Анализ проводился на уровне групповых различий, поэтому полученная карта не должна восприниматься как универсальная схема мозга каждого человека с этим диагнозом.

Кроме того, карты рецепторов, с которыми сравнивали ПЭТ-результаты пациентов, были получены из нормативных данных здоровых людей. Они показывают типичную молекулярную организацию мозга, а не фактическое распределение этих рецепторов у конкретных участников исследования.

Что исследование действительно меняет в понимании шизофрении

Работа не предлагает нового диагностического теста и пока не меняет лечение пациентов.

Её значение фундаментальнее.

Раньше существовали генетические, посмертные и более небольшие ПЭТ-исследования, связывавшие шизофрению с нарушениями синаптической биологии. Теперь появилась одна из наиболее подробных карт этих изменений непосредственно в живом человеческом мозге.

Она показывает три вещи одновременно:

• Снижение показателя синаптической плотности широко распространено и сильнее выражено в левом полушарии.
• Его пространственная карта отличается от привычной карты изменений серого вещества на МРТ.
• Распределение изменений связано как с молекулярными особенностями областей мозга, так и с архитектурой соединяющих их нейронных путей.

Если эти результаты подтвердятся в более крупных и особенно продольных исследованиях, следующим вопросом станет уже не только «где меньше синапсов», но и «когда начинается этот процесс, почему именно эти синапсы становятся уязвимыми и можно ли на него повлиять».