Авекситид снизил тяжелые гипогликемии после бариатрической операции на 55%

Авекситид снизил гипогликемии после бариатрической операции на 55% — и может открыть новый класс терапии

Когда операция помогает похудеть, но меняет контроль сахара

Бариатрическая хирургия может обеспечивать длительное снижение массы тела и улучшать течение метаболических заболеваний. Однако у части пациентов спустя месяцы или годы после операции возникает противоположная проблема: после приема пищи концентрация глюкозы сначала быстро повышается, а затем падает до опасно низких значений.

Это состояние называется постбариатрической гипогликемией. Особенно хорошо оно изучено после желудочного шунтирования по Ру — операции, при которой пища начинает проходить из небольшого желудочного резервуара непосредственно в более дистальный участок тонкой кишки.

Измененная анатомия означает и измененную физиологию. Питательные вещества быстрее достигают кишечника, что может вызывать чрезмерный выброс кишечного гормона GLP-1. Он, в свою очередь, стимулирует бета-клетки поджелудочной железы выделять инсулин.

У некоторых пациентов эта цепочка становится чрезмерной: после еды инсулина выделяется больше, чем требуется, и через некоторое время глюкоза падает слишком низко. Возникает гиперинсулинемическая гипогликемия.

Это не просто неприятное ощущение голода или слабости. При выраженном снижении глюкозы мозг начинает испытывать недостаток основного энергетического субстрата — состояние, называемое нейрогликопенией. Возможны спутанность сознания, нарушения когнитивных функций, потеря сознания и судороги.

LUCIDITY проверило препарат там, где важны уже не лабораторные показатели, а сами приступы

В многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы LUCIDITY вошли 78 взрослых с постбариатрической гипогликемией после желудочного шунтирования по Ру. Исследование проводилось в 21 центре США.

Участников распределили в соотношении 3:2: одна группа ежедневно получала подкожно 90 мг авекситида, другая — плацебо. Двойной слепой период продолжался 16 недель.

Главной конечной точкой была частота гипогликемий уровней 2 и 3. Уровень 2 означает клинически значимое снижение глюкозы ниже 54 мг/дл, или 3,0 ммоль/л. Уровень 3 — тяжелую гипогликемию с нарушением физического или когнитивного состояния, при которой человеку требуется помощь другого лица.

По данным Amylyx, авекситид снизил совокупную частоту таких событий на 55% относительно плацебо. Статистическая значимость результата была высокой: p=0,000003.

Исследование достигло и заявленных вторичных конечных точек. Снижение гипогликемий наблюдалось при самостоятельном измерении глюкозы, непрерывном мониторинге глюкозы и при анализе тяжелых событий уровня 3 независимыми экспертами.

Это существенная деталь. Для хронического заболевания, главная опасность которого заключается именно в повторяющихся непредсказуемых эпизодах гипогликемии, уменьшение числа таких событий ближе к реальной потребности пациента, чем изменение отдельного лабораторного показателя.

Авекситид делает с GLP-1 почти противоположное тому, к чему привык фармрынок

Механизм авекситида особенно интересен на фоне глобального распространения препаратов, действующих через систему GLP-1.

Семаглутид, тирзепатид и другие современные средства для лечения ожирения и сахарного диабета усиливают сигнальные пути, связанные с инкретиновыми гормонами. Авекситид движется в противоположном направлении: это конкурентный антагонист рецептора GLP-1.

Такое противоречие только кажущееся. GLP-1 сам по себе не является ни «полезным», ни «вредным» гормоном — значение имеет физиологический контекст.

После обычного приема пищи GLP-1 помогает организму согласовать поступление питательных веществ с секрецией инсулина. Но после некоторых бариатрических операций поступление пищи в кишечник резко ускоряется, а ответ GLP-1 может становиться чрезмерным. Следствием становится избыточная секреция инсулина и последующее падение глюкозы.

Авекситид связывается с рецептором GLP-1 на бета-клетках поджелудочной железы и ослабляет этот чрезмерный сигнал. Задача терапии заключается не в искусственном повышении сахара, а в предотвращении избыточного инсулинового ответа, который и приводит к гипогликемии.

Такой механизм уже имел клиническую поддержку до LUCIDITY. В небольшом исследовании II фазы PREVENT авекситид повышал минимальный уровень глюкозы после еды, уменьшал пик инсулина и снижал частоту гипогликемий без клинически значимого увеличения гипергликемии.

Теперь тот же биологический принцип получил подтверждение в рандомизированном исследовании III фазы.

До появления специализированного препарата лечение строилось вокруг питания и перепрофилированных лекарств

Постбариатрическая гипогликемия остается сложным состоянием именно потому, что специфической одобренной лекарственной терапии для нее нет.

Рекомендации Общества эндокринологов Великобритании ставят в основу лечения изменение питания: контроль количества углеводов, небольшие порции и распределение приемов пищи в течение дня. Первым лекарственным вариантом при необходимости считается акарбоза — препарат, замедляющий расщепление и всасывание углеводов.

При недостаточном эффекте могут использоваться аналоги соматостатина, а в отдельных случаях — диазоксид. При тяжелых приступах возможна терапия глюкагоном для экстренного повышения глюкозы.

Проблема заключается в том, что эти подходы либо требуют постоянной адаптации образа жизни, либо используют препараты, изначально созданные для других задач. Авекситид отличается тем, что непосредственно вмешивается в один из центральных механизмов постбариатрической гипогликемии.

FDA ранее присвоило препарату статус прорывной терапии для постбариатрической гипогликемии, а также орфанный статус для лечения гиперинсулинемической гипогликемии.

16 недель показывают эффективность, но еще не отвечают на вопрос о многолетнем лечении

Положительное исследование III фазы не означает, что все вопросы об авекситиде закрыты.

Прежде всего LUCIDITY остается относительно небольшим исследованием: 78 участников. Двойной слепой период продолжался 16 недель, тогда как постбариатрическая гипогликемия может быть хроническим состоянием, требующим длительного контроля.

Поэтому особенно важными будут данные продолжающегося 32-недельного открытого продления исследования. Они помогут лучше оценить устойчивость эффекта и безопасность более продолжительного применения.

По данным Amylyx, в течение двойного слепого периода большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными. Наиболее частыми были диарея, покраснение в месте инъекции и образование синяков. Связанных с авекситидом серьезных нежелательных явлений компания не сообщила.

За 16 недель не наблюдалось изменения массы тела ни в группе препарата, ни в группе плацебо. Это также интересно с учетом вмешательства в систему GLP-1, хотя короткое наблюдение не позволяет делать широкие выводы о долгосрочных метаболических последствиях блокады рецептора.

Есть и еще одно существенное ограничение: III фаза изучала пациентов после желудочного шунтирования по Ру. Постбариатрическая гипогликемия встречается и после других операций, включая рукавную гастрэктомию, однако результаты LUCIDITY нельзя автоматически переносить на все эти группы.

Наконец, опубликованы пока верхнеуровневые результаты компании. Полный набор данных еще должен быть представлен на медицинском конгрессе и пройти детальную профессиональную оценку.

Для Amylyx авекситид стал редким примером того, как покупка проблемного актива может изменить траекторию компании

У этой истории есть и важное отраслевое измерение.

Amylyx приобрела права на авекситид у Eiger BioPharmaceuticals в июле 2024 года за $35,1 млн плюс связанные обязательства. Актив продавался на фоне банкротства Eiger.

Для Amylyx сделка произошла в критический момент. Незадолго до нее компания столкнулась с неудачей подтверждающего исследования своего препарата для бокового амиотрофического склероза Relyvrio и в апреле 2024 года начала добровольно выводить его с рынков США и Канады.

Покупка уже прошедшей несколько исследований молекулы с понятным биологическим механизмом позволила Amylyx сравнительно быстро сформировать новый поздний клинический актив.

Теперь авекситид потенциально способен стать основой нового коммерческого направления компании. Amylyx планирует подать заявку на регистрацию нового препарата в FDA до конца 2026 года и, в случае одобрения, рассчитывает на коммерческий запуск в 2027 году.

История показывает более широкую закономерность биотехнологического рынка: ценность молекулы не всегда совпадает с финансовым состоянием компании, которой она принадлежит. Банкротство разработчика может остановить программу, но не обязательно означает несостоятельность самой научной идеи. Для компаний с капиталом и компетенциями такие ситуации создают возможность приобрести клинически зрелые активы значительно дешевле стоимости их самостоятельной разработки с ранних стадий.

Снижение числа приступов может вернуть пациентам то, что трудно измерить анализом крови

Если результат LUCIDITY подтвердится при регуляторной оценке и более длительном наблюдении, практическое значение терапии будет выходить далеко за пределы показателей глюкозы.

Повторяющиеся тяжелые гипогликемии создают постоянную неопределенность: человек не знает, когда после еды начнется резкое падение сахара и сможет ли он самостоятельно справиться с приступом. Это может влиять на вождение автомобиля, работу, физическую активность и возможность оставаться одному.

Поэтому уменьшение частоты тяжелых эпизодов потенциально означает не только лучший метаболический контроль, но и большую независимость пациента.

Для врачей появление специализированной терапии может изменить сам подход к заболеванию. Постбариатрическая гипогликемия сегодня находится на пересечении бариатрической хирургии, эндокринологии и диетологии и остается недостаточно распознаваемым осложнением. Появление первого зарегистрированного препарата обычно повышает внимание и к диагностике заболевания, для которого он предназначен.

Одновременно результаты напоминают о более широкой особенности современной метаболической медицины. Одну и ту же гормональную систему можно использовать в противоположных направлениях: усиливать сигнал GLP-1 при ожирении и диабете или блокировать его, когда после хирургического изменения желудочно-кишечного тракта этот сигнал становится патологически сильным.