Универсальная вакцина от гриппа на дрожжах защитила мышей от трёх штаммов

Дрожжи вместо куриных яиц: новая вакцина пытается решить главную проблему гриппа

У сезонной вакцинации против гриппа есть встроенная проблема: вирус меняется быстрее вакцины

Каждый год система здравоохранения фактически пытается предсказать будущее. Специалисты отслеживают циркулирующие варианты вируса гриппа, выбирают наиболее вероятные штаммы будущего сезона, а производители на их основе выпускают обновлённые вакцины.

Причина такого ежегодного цикла во многом связана с гемагглютинином — белком HA на поверхности вируса. Именно против него направлена значительная часть иммунного ответа после современных вакцин. Антитела способны связываться с гемагглютинином и мешать вирусу заражать клетки, однако наиболее заметная для иммунной системы часть HA постоянно меняется.

Это один из механизмов, благодаря которым грипп возвращается из сезона в сезон. Накопление мутаций позволяет новым вариантам вируса частично уходить от иммунитета, сформированного после предыдущих инфекций или вакцинаций.

Поэтому разработчики универсальных вакцин против гриппа давно ищут другой подход: не пытаться каждый год догонять наиболее изменчивые части вируса, а научить иммунную систему распознавать структуры, которые вирусу значительно труднее изменить.

Команда Мичиганского университета выбрала одну из таких структур — белок M2.

Белок M2 меняется медленнее, но иммунная система замечает его хуже

M2 — небольшой мембранный белок вируса гриппа A, работающий как ионный канал и участвующий в жизненном цикле вируса. Для разработчиков вакцин особенно интересна его наружная часть — M2e, последовательность которой значительно стабильнее гемагглютинина у разных вариантов вируса гриппа A.

Именно эта консервативность делает M2 привлекательной мишенью. Если иммунная система научится распознавать структуру, которая мало различается между штаммами, теоретически одна вакцина сможет защищать от более широкого набора вариантов вируса.

Но здесь возникает биологическая проблема. M2e сам по себе сравнительно слабо стимулирует иммунную систему. На поверхности вирусных частиц M2 представлен гораздо скромнее, чем гемагглютинин, а после естественной инфекции выраженный ответ антител против M2 формируется далеко не всегда.

Поэтому сама идея вакцины против M2 не нова. Исследователи десятилетиями экспериментируют с различными носителями, адъювантами и конструкциями, способными сделать этот белок более заметным для иммунной системы.

Разработка Мичиганского университета предлагает собственное решение: разместить M2 на вирусоподобных частицах.

Вирусоподобная частица показывает иммунитету грипп, не являясь вирусом

Вирусоподобные частицы по размерам и внешней организации напоминают вирус, но не содержат его инфекционного генетического материала. Поэтому они не способны размножаться как полноценный вирус, однако могут демонстрировать иммунной системе выбранные вирусные белки в хорошо распознаваемой форме.

В новой системе поверхность таких частиц покрыта M2.

Для их получения аспирантка Мичиганского университета Транг Хоанг и её коллеги генетически модифицировали обычные пекарские дрожжи Saccharomyces cerevisiae, заставив их производить большое количество M2. После выращивания дрожжей в питательной среде исследователи мягко удаляли их жёсткую клеточную стенку. После этого клетки начинали отпочковывать вирусоподобные частицы с M2 на поверхности, которые можно было собрать и очистить.

Таким образом, дрожжи выполняют роль биологической производственной системы.

В экспериментах на мышах очищенные M2-содержащие вирусоподобные частицы вызвали иммунный ответ и обеспечили защиту при заражении тремя различными штаммами вируса гриппа. Результаты команда представила на осенней конференции Американского химического общества в Чикаго.

Именно сочетание широты защиты в животной модели и потенциально простой технологии производства делает работу интересной. Но между этим результатом и вакциной для людей лежит несколько принципиальных этапов.

Пекарские дрожжи решают другую проблему — как быстро производить вакцину

В этой разработке важно разделить две идеи. M2 отвечает на вопрос, против какой части вируса направить иммунитет. Дрожжи — на вопрос, как производить вакцинный материал.

Значительная часть противогриппозных вакцин в мире исторически производится с использованием оплодотворённых куриных яиц. Вирус размножают в яйцах, затем получают и очищают необходимый антиген. Технология отработана десятилетиями и позволяет выпускать огромные объёмы вакцин, но требует биологического сырья и времени.

Кроме того, размножение вируса в яйцах способно приводить к так называемой адаптации к яйцам: вирус приобретает изменения, помогающие ему лучше размножаться в этой среде. Иногда такие изменения затрагивают антигенные свойства и увеличивают различие между вакцинным вирусом и реально циркулирующим вариантом.

Однако противопоставлять новую технологию исключительно «старым вакцинам на яйцах» было бы неправильно. Современное производство уже постепенно диверсифицируется. Например, в США одобрены три технологических подхода: производство в куриных яйцах, выращивание вируса в культуре клеток и рекомбинантное получение антигена. Последние два позволяют полностью обходиться без яиц.

Поэтому дрожжевая платформа вписывается в более широкий мировой тренд: производство вакцин постепенно движется от выращивания больших количеств самого возбудителя к программируемым биологическим системам, способным выпускать нужный антиген.

Saccharomyces cerevisiae особенно привлекательны своей технологической зрелостью. Человечество давно умеет выращивать эти микроорганизмы в огромных объёмах, а биотехнологическая промышленность использует дрожжевые системы для производства рекомбинантных белков и вакцинных антигенов.

Если процесс окажется масштабируемым, это потенциально может сократить зависимость производства от сложных цепочек биологического сырья и облегчить быстрое наращивание мощностей.

«Одна прививка на всю жизнь» пока остаётся гипотезой, а не результатом исследования

Именно здесь особенно важно отделить привлекательную концепцию от полученных данных.

Старший исследователь проекта Фэй Вэнь предполагает, что вакцина против M2 потенциально может обеспечивать более широкую и продолжительную защиту, чем вакцины, ориентированные преимущественно на HA. Теоретически речь может идти о значительно более редких ревакцинациях.

Но эксперимент пока не показал, что одной вакцинации достаточно на всю жизнь. Более того, исследователям ещё предстоит определить продолжительность сформированного иммунитета даже у мышей.

Неизвестно также, насколько хорошо результаты перенесутся на человека. Иммунология гриппа чрезвычайно сложна: люди неоднократно встречаются с различными вирусами гриппа и получают сезонные вакцины, поэтому иммунный ответ взрослого человека формируется на фоне уже существующей иммунологической истории.

Есть и фундаментальная проблема самой мишени. Антитела против M2 действуют иначе, чем классические нейтрализующие антитела против гемагглютинина. Они не обязательно способны непосредственно заблокировать проникновение вируса в клетку. Их защитный эффект в значительной степени может быть связан с распознаванием заражённых клеток и привлечением других компонентов иммунной системы.

Поэтому успешная защита мышей от нескольких штаммов ещё не означает, что M2-вакцина сможет полностью предотвращать заражение человека или заменить существующую сезонную вакцинацию.

Именно переход от убедительной животной модели к воспроизводимой защите людей неоднократно становился сложнейшим этапом разработки универсальных вакцин против гриппа.

Универсальная вакцина должна изменить не только антиген, но и саму логику защиты

Поиск универсальной вакцины против гриппа давно не ограничивается M2. Исследуются более стабильные участки гемагглютинина, нейраминидаза, внутренние белки вируса и вакцины, рассчитанные на формирование широкого Т-клеточного ответа.

В этом и состоит более глубокий смысл направления. Обычная сезонная вакцина стремится максимально точно соответствовать ожидаемому вирусу. Универсальная вакцина пытается сделать точное соответствие конкретному сезонному варианту менее важным.

Это принципиально разные стратегии.

Первая предполагает постоянное обновление состава вслед за эволюцией вируса. Вторая ищет биологические ограничения самого вируса — структуры, которые он не может легко изменить, не заплатив за это снижением способности размножаться.

Если такой подход окажется успешным, он может быть особенно важен не только для обычных сезонов гриппа. Более широкая исходная защита населения потенциально способна дать дополнительный уровень иммунитета и при появлении неожиданного варианта вируса, в том числе имеющего пандемический потенциал.

Но для такого вывода необходимы значительно более сильные данные, чем защита мышей от трёх экспериментальных штаммов.

Если технология сработает у людей, изменится сразу несколько звеньев вакцинации

Практическая ценность этой разработки определяется не одним потенциальным преимуществом, а сочетанием двух.

Первое — иммунологическое. Более стабильная мишень теоретически может уменьшить зависимость эффективности вакцинации от точности ежегодного прогноза циркулирующих штаммов.

Второе — производственное. Дрожжевая система потенциально позволяет быстро выращивать большие объёмы биологического материала без куриных яиц и без производства инфекционного вируса.

Особенно интересен следующий шаг разработчиков. Команда уже лицензировала технологию компании, работающей над дрожжевыми системами для пероральных вакцин. Фэй Вэнь допускает, что в будущем генетически модифицированные дрожжи можно будет использовать для производства вакцин, принимаемых через рот.

Пока это ещё более ранняя концепция, чем сама инъекционная M2-вакцина. Пероральной платформе придётся решить дополнительные задачи: доставить антиген через агрессивную среду желудочно-кишечного тракта, сформировать достаточно сильный и воспроизводимый иммунный ответ и доказать безопасность технологии.

Поэтому сегодняшняя работа не меняет рекомендации по вакцинации против гриппа и не предлагает альтернативу доступным сезонным вакцинам. Её значение другое: она показывает, как две давно существующие области исследований — универсальные антигены и биотехнологические платформы производства — могут соединиться в одной конструкции.