Тезепелумаб показал эффект при эозинофильном эзофагите в исследовании CROSSING

Тезепелумаб вышел за пределы астмы: блокада TSLP показала эффект при эозинофильном эзофагите

CROSSING проверял не только биопсию, но и то, стало ли человеку легче есть

27 августа АстраЗенека и Amgen сообщили положительные предварительные результаты исследования III фазы CROSSING, в котором тезепелумаб изучался у пациентов с эозинофильным эзофагитом. Это хроническое воспалительное заболевание пищевода, при котором в его ткани накапливаются эозинофилы — клетки иммунной системы, участвующие, в частности, в аллергическом воспалении.

Заболевание значительно серьезнее, чем может показаться из его названия. Продолжающееся воспаление способно постепенно перестраивать стенку пищевода, приводить к его сужению и затруднению прохождения пищи. Для пациента обычный прием еды может превратиться в постоянный контроль: тщательно пережевывать, запивать, избегать определенных продуктов и помнить о риске того, что пища застрянет в пищеводе.

В CROSSING участвовали 368 пациентов в возрасте от 12 до 80 лет с симптоматическим и гистологически активным заболеванием. Их случайным образом распределили в соотношении 1:1:1 между двумя дозами тезепелумаба и плацебо. Препарат вводился подкожно один раз в четыре недели.

Исследование имело две основные конечные точки на 24-й неделе. Первая — гистологическая ремиссия, то есть снижение числа эозинофилов в биопсии пищевода до шести или менее клеток в поле зрения микроскопа при большом увеличении. Вторая — изменение частоты и выраженности дисфагии, то есть затруднения глотания, которое пациенты оценивали с помощью специального опросника.

Обе цели были достигнуты. Компании также сообщили о выполнении всех ключевых вторичных конечных точек, включая эндоскопические и гистологические показатели. Улучшения сохранялись к 52-й неделе при обеих исследованных дозах.

Это принципиальная деталь дизайна. При эозинофильном эзофагите недостаточно показать, что под микроскопом стало меньше воспалительных клеток. Лечение должно одновременно менять то, что непосредственно ощущает пациент: способность нормально глотать и есть.

Однако пока опубликованы только основные результаты. Абсолютные показатели ремиссии, величина изменения симптомов для каждой группы, подробные данные безопасности и статистика по вторичным конечным точкам еще не представлены. Поэтому сравнивать эффективность тезепелумаба с другими биологическими препаратами преждевременно.

TSLP находится ближе к началу воспалительного каскада

Тезепелумаб — моноклональное антитело против тимического стромального лимфопоэтина, или TSLP. Чтобы понять значение результатов CROSSING, важно разобраться, почему именно эта мишень привлекает столько внимания.

Эпителий — слой клеток, покрывающий внутренние и внешние поверхности организма, — долго воспринимался главным образом как физический барьер. Современная иммунология показывает более сложную картину. Эпителиальные клетки активно распознают повреждение и внешние раздражители и способны отправлять иммунной системе сигналы тревоги.

Одним из таких сигналов является TSLP.

При нарушении барьерной функции эпителий может выделять TSLP, который активирует несколько последующих путей воспалительного ответа. Поэтому блокирование TSLP отличается от воздействия на отдельный медиатор, расположенный ниже по этой цепочке.

Условно это можно представить как разницу между отключением одного ответвления и уменьшением сигнала в точке, откуда расходятся несколько воспалительных маршрутов.

Именно этим объясняется интерес к тезепелумабу за пределами первоначального применения при тяжелой астме. Препарат уже одобрен для лечения тяжелой астмы более чем в 70 странах, а также получил одобрения для хронического риносинусита с полипами носа в США, ЕС, Китае и Японии. Теперь положительный результат получен при третьем заболевании, где существенную роль играет воспаление, связанное с эпителиальным барьером.

Для АстраЗенека и Amgen это подтверждение гипотезы о том, что TSLP может быть общей терапевтической мишенью для нескольких заболеваний, которые раньше рассматривались преимущественно по отдельности.

Эозинофильный эзофагит становится отдельным рынком биологической терапии

Еще несколько лет назад лечение эозинофильного эзофагита в основном строилось вокруг ингибиторов протонной помпы, проглатываемых топических кортикостероидов и исключающих диет. Эти подходы остаются важными, однако контроль заболевания достигается не у всех пациентов.

АстраЗенека указывает, что почти половина пациентов не получает достаточного контроля заболевания с помощью стандартной терапии первой линии или диетических вмешательств.

Появление биологических препаратов начало менять эту модель.

В 2022 году FDA впервые одобрило для лечения эозинофильного эзофагита дупилумаб (Dupixent) компаний Санофи (Sanofi) и Regeneron. Он блокирует передачу сигналов интерлейкинов IL-4 и IL-13 — важных участников воспаления второго типа. В 2024 году американское показание было расширено на детей от одного года с массой тела не менее 15 кг.

В опубликованном в New England Journal of Medicine исследовании III фазы у взрослых и подростков еженедельный дупилумаб обеспечивал гистологическую ремиссию примерно у 60% пациентов против 5–6% в группах плацебо и одновременно уменьшал симптомы дисфагии.

Таким образом, если тезепелумаб получит регуляторное одобрение, он войдет не на пустой рынок. Ему придется конкурировать с уже доказавшим эффективность биологическим препаратом.

Но различие механизмов может оказаться существенным. Дупилумаб вмешивается в сигнальные пути IL-4 и IL-13, тогда как тезепелумаб блокирует TSLP выше по воспалительному каскаду. Теоретически более раннее вмешательство может воздействовать на более широкий набор воспалительных процессов, однако клиническое преимущество из одного механизма действия вывести нельзя — его должны подтвердить данные.

Именно поэтому полная публикация CROSSING будет значительно важнее нынешнего сообщения об успешном достижении конечных точек.

Интервал раз в четыре недели может стать частью конкурентного преимущества

У тезепелумаба есть еще одна характеристика, которая способна иметь практическое значение: в CROSSING препарат вводился раз в четыре недели.

Главный исследователь CROSSING, гастроэнтеролог и профессор Amsterdam University Medical Center Арьян Бреденорд обратил внимание Reuters именно на этот интервал дозирования как на потенциальное преимущество терапии.

Для хронического заболевания удобство введения — не второстепенная характеристика. Биологическая терапия может продолжаться годами, поэтому частота инъекций влияет на приверженность лечению, нагрузку на пациента и организацию медицинской помощи.

Но здесь также необходима осторожность. Удобство дозирования имеет значение только при сопоставимой эффективности и приемлемой безопасности. Пока подробных данных CROSSING нет, утверждать превосходство тезепелумаба над существующей биологической терапией нельзя.

Для АстраЗенека результат подтверждает стратегию расширения одного механизма на несколько болезней

Успех CROSSING имеет и корпоративное значение.

Tezspire уже превратился в крупный коммерческий продукт. По данным Reuters, в 2025 году АстраЗенека получила от него $1,13 млрд продаж, а Amgen — $1,48 млрд. Компании делят затраты и прибыль по программе, при этом АстраЗенека ведет разработку препарата, а Amgen отвечает за производство.

Расширение жизненного цикла биологических препаратов за счет новых показаний стало одним из ключевых направлений развития современной фармацевтики. Если одна молекулярная мишень участвует сразу в нескольких заболеваниях, успешный препарат может постепенно переходить из одной терапевтической области в другую.

Для тезепелумаба эта логика особенно заметна. После тяжелой астмы последовал хронический риносинусит с полипами носа, теперь появились положительные данные III фазы при эозинофильном эзофагите. Одновременно препарат исследуется в III фазе при хронической обструктивной болезни легких.

Фактически речь идет о проверке более широкой идеи: можно ли превратить блокаду TSLP в платформенный механизм терапии целого семейства заболеваний, связанных с нарушением работы эпителиального барьера.

Следующий вопрос — насколько результаты CROSSING изменят лечение пациентов

Для пациентов положительный результат означает прежде всего возможность появления еще одного биологического подхода к заболеванию, при котором стандартная терапия помогает не всем.

Для врачей потенциально расширяется выбор механизмов воздействия. Если несколько биологических препаратов будут доступны при одном заболевании, следующим этапом станет уже не вопрос «работает ли биологическая терапия», а вопрос «какому пациенту какой механизм подходит лучше».

Именно здесь медицина пока располагает гораздо меньшим количеством ответов.

Неясно, смогут ли биомаркеры заранее определить пациентов, особенно хорошо отвечающих на блокаду TSLP. Неизвестно, насколько тезепелумаб будет отличаться от дупилумаба по эффективности в реальной клинической практике. Нет прямого сравнительного исследования этих препаратов, поэтому сопоставление результатов отдельных исследований может вводить в заблуждение из-за различий в популяциях и дизайне.

Остается и вопрос долгосрочной стратегии лечения. Эозинофильный эзофагит — хроническое заболевание, а значит, важны не только 24 или 52 недели терапии, но и способность предотвращать структурное ремоделирование пищевода, сужения и эпизоды застревания пищи в течение многих лет.

Полные результаты CROSSING должны быть представлены научному сообществу и регуляторам. Именно тогда станет понятна величина эффекта, соотношение результатов двух доз, профиль нежелательных явлений и место препарата среди существующих вариантов терапии.