При аутизме обнаружили другую связь между дофамином, энергией и сетями мозга

Три вида сканирования показали, что различия затрагивают не только рецепторы дофамина, но и метаболизм и связь между областями мозга

Аутизм обычно изучают через поведение или через то, как различные области мозга взаимодействуют друг с другом. Но за этой коммуникацией стоят молекулы, рецепторы и энергетические процессы, которые значительно труднее исследовать одновременно у живого человека.

Авторы новой работы сделали именно это. Они попытались увидеть одну систему сразу на трех уровнях: химическом, метаболическом и сетевом.

И получили картину, в центре которой оказался дофамин.

Три сканирования одного мозга вместо трех отдельных историй

В исследование вошли 30 аутичных и 30 нейротипичных взрослых. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела и IQ. Средний возраст участников составлял около 25 лет.

Особенно важно, что мужчин и женщин было поровну: по 15 в каждой подгруппе. Для исследований аутизма это существенно, поскольку женщины исторически представлены в нейровизуализационных работах хуже.

Каждый участник прошел сразу несколько исследований.

Первое — ПЭТ с радиофармпрепаратом [11C]раклопридом. Он связывается преимущественно с дофаминовыми D2/D3-рецепторами и позволяет оценить так называемую доступность D2-рецепторов.

Второе — ПЭТ с [18F]фтордезоксиглюкозой (FDG). Это меченый аналог глюкозы: по его накоплению можно судить об относительной интенсивности энергетического обмена в разных областях мозга.

Третье — функциональная МРТ в состоянии покоя. Она показывает, насколько согласованно меняется активность разных областей мозга, то есть позволяет исследовать их функциональные связи.

Раньше эти компоненты при аутизме изучались преимущественно по отдельности. Здесь исследователи впервые объединили дофаминовую систему, метаболизм глюкозы и функциональные связи в одном исследовании.

В таламусе обнаружили больше доступных D2-рецепторов

При сравнении всех 60 участников у аутичной группы обнаружился небольшой участок левого таламуса с повышенной доступностью D2-рецепторов.

Таламус — это не просто «переключатель» сенсорных сигналов, как его иногда упрощенно описывают. Он участвует в распределении информации между подкорковыми структурами и корой и включен в сети, связанные с сенсорной обработкой, вниманием и другими функциями.

При раздельном анализе мужчин и женщин картина стала заметнее.

У аутичных женщин доступность D2-рецепторов была выше в обоих таламусах по сравнению с нейротипичными женщинами. У аутичных мужчин различия обнаружились не только в таламусе, но также в левом прилежащем ядре и правой скорлупе.

Однако здесь важно правильно понимать слово «доступность».

ПЭТ с [11C]раклопридом не пересчитывает рецепторы непосредственно. Сигнал зависит и от их количества, и от конкуренции радиолиганда с собственным дофамином мозга, а также от ряда других факторов. Поэтому результат нельзя переводить в простую формулу «при аутизме больше дофаминовых рецепторов».

Корректнее говорить о повышенной доступности D2-рецепторов для связывания радиолиганда.

Мозг отличался не только дофамином, но и расходом глюкозы

Второй результат оказался более распространенным пространственно.

У аутичных участников исследователи обнаружили повышенный метаболизм глюкозы в обоих таламусах и правом бледном шаре — еще одной глубокой структуре мозга, входящей в систему базальных ганглиев.

Эта особенность наблюдалась и при раздельном сравнении мужчин и женщин с соответствующими нейротипичными группами.

Здесь возникает важный вопрос: связаны ли два результата — дофаминовые рецепторы и энергетический обмен — или это независимые особенности?

Исследователи проверили это непосредственно.

Ключевой момент оказался не в количестве рецепторов, а в их связи с энергией

Чем выше была доступность D2-рецепторов в ряде подкорковых областей, тем выше там же был метаболизм глюкозы.

Связь обнаруживалась в хвостатом ядре, бледном шаре, прилежащем ядре, таламусе и скорлупе.

Причем она сохранялась, когда исследователи отдельно анализировали аутичную и нейротипичную группы.

Это важная деталь.

Она означает, что связь дофаминовой системы с энергетическими процессами сама по себе не является уникальным признаком аутизма. Такая сопряженность присутствует в мозге обеих групп.

Различие состоит в другом: у аутичных участников некоторые элементы этой системы находились на другом уровне, а связь D2-рецепторов с работой мозговых сетей имела другую конфигурацию.

Проще говоря, исследование не обнаружило отдельный «дофаминовый выключатель аутизма». Оно показало, что дофаминовая сигнализация встроена в более крупную систему, где химические сигналы, расход энергии и коммуникация между областями мозга взаимосвязаны.

Чем выше метаболизм таламуса, тем выраженнее были некоторые аутичные черты

Участники также заполняли Autism-Spectrum Quotient (AQ) — опросник, оценивающий выраженность ряда аутичных черт.

Метаболизм глюкозы в таламусе положительно коррелировал с показателями трудностей в коммуникации и социальных навыках. Для правого бледного шара также была обнаружена связь с показателем коммуникации.

Общий балл AQ коррелировал с метаболизмом обоих таламусов.

Но с доступностью D2-рецепторов значимых корреляций AQ исследователи не нашли.

Это различие принципиально. Было бы слишком сильным упрощением сказать: «чем больше D2-рецепторов, тем выраженнее аутизм». Данные этого исследования такого вывода не подтверждают.

Более того, AQ — самоотчетный опросник, а не непосредственная мера нейробиологической тяжести состояния.

Дофамин оказался связан с тем, как разговаривают между собой области мозга

Третья часть исследования добавила еще один уровень.

Функциональная МРТ показала, что связь между доступностью D2-рецепторов таламуса и функциональной коммуникацией мозга различалась между аутичными и нейротипичными участниками.

Особенно заметным оказалось взаимодействие таламуса с системой, включающей хвостатое ядро и корковые области.

У аутичных участников более высокая доступность D2-рецепторов в левом таламусе была связана с более выраженным снижением функциональной связи между хвостатым ядром и рядом областей коры.

Вот здесь и появляется наиболее интересная идея исследования.

Изменение дофаминовой системы потенциально касается не только локальной химии отдельного участка мозга. Оно связано с тем, как этот участок включен в крупные нейронные сети.

Но исследование остается наблюдательным. Оно показывает статистические связи и не устанавливает направление причинности: нельзя сказать, что изменение D2-рецепторов вызвало изменение функциональных связей или метаболизма.

Мужской и женский мозг показал не совсем одинаковую картину

Работа была специально спланирована так, чтобы изучить возможные половые различия.

И они действительно появились.

Хотя повышенный метаболизм глюкозы в таламусе и бледном шаре обнаруживался и у мужчин, и у женщин с аутизмом, пространственное распределение различий D2-рецепторов было неодинаковым.

Кроме того, у аутичных мужчин и женщин различалась связь между доступностью D2-рецепторов и функциональной коммуникацией мозговых сетей. В нейротипичной группе аналогичного значимого полового различия исследователи не обнаружили.

Авторы предполагают, что такие особенности могут быть связаны с известными половыми различиями в проявлениях аутизма.

Но это пока гипотеза, а не объяснение того, почему аутизм диагностируется у мужчин чаще.

Почему здесь возникает вопрос об ADHD

Дофаминовая система давно находится в центре исследований синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD). При этом ADHD часто встречается вместе с аутизмом.

Поэтому новая работа поднимает интересный вопрос: существуют ли общие дофаминовые механизмы, которые могли бы частично связывать эти два нейроразвитийных состояния?

Исследование ответа не дает.

Авторы рассматривают это как одно из направлений дальнейшей работы. Найденные различия сами по себе не означают, что биология аутизма и ADHD одинакова или что один диагноз можно объяснить через другой.

Новые данные расходятся с некоторыми предыдущими исследованиями

Есть еще одна причина не превращать результаты в окончательную «дофаминовую теорию аутизма».

Предыдущие небольшие ПЭТ-исследования сообщали противоположные результаты — снижение доступности D2-рецепторов в некоторых областях мозга аутичных участников.

Авторы новой работы обсуждают несколько возможных объяснений расхождения: разные радиофармпрепараты, методики сканирования, состав выборок и выраженная биологическая неоднородность самого аутизма.

Именно поэтому воспроизводимость результата сейчас особенно важна.

Одно исследование на 60 взрослых способно показать интересный механизм, но не определить универсальную нейробиологию состояния, которое чрезвычайно разнообразно по своим проявлениям.

Это пока не биомаркер и не новая терапевтическая мишень для клиники

Авторы называют дофаминовые механизмы потенциальными биомаркерами и терапевтическими мишенями. Слово «потенциальными» здесь принципиально.

Полученные изображения нельзя использовать для диагностики аутизма.

Работа также не показывает, что изменение D2-рецепторов следует лечить или что воздействие на них способно менять основные характеристики аутизма.

Рисперидон и арипипразол действительно воздействуют на D2-рецепторную систему и применяются при определенных связанных с аутизмом поведенческих симптомах, прежде всего раздражительности. Но это не означает, что их действие подтверждает обнаруженный механизм или что они воздействуют на основные особенности аутизма.

Исследование решает другую задачу: помогает понять биологическую организацию мозга.

Почему результаты нельзя переносить на всех аутичных людей

Выборка была небольшой — 30 аутичных взрослых.

Участники имели IQ выше 80 и должны были быть способны пройти довольно сложный протокол с двумя ПЭТ-исследованиями и МРТ. Поэтому такая группа неизбежно представляет только часть чрезвычайно неоднородной аутичной популяции.

Результаты нельзя автоматически переносить на детей, людей с интеллектуальной инвалидностью, выраженными сопутствующими психическими состояниями или другие группы аутичных людей.

Большинство участников также были белыми, что дополнительно ограничивает обобщаемость результатов.

Наконец, [11C]раклоприд измеряет не чистое количество D2-рецепторов. На его связывание влияет собственный дофамин мозга, а также D3-рецепторы и свойства самих рецепторов.

Поэтому следующий необходимый шаг — воспроизвести результаты на более крупных и разнообразных выборках.