Besremi получил одобрение FDA для лечения эссенциальной тромбоцитемии

FDA впервые почти за 30 лет расширило терапию эссенциальной тромбоцитемии: Besremi меняет саму цель лечения

Эссенциальную тромбоцитемию десятилетиями лечили при почти неизменном наборе препаратов

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — хроническое миелопролиферативное новообразование, то есть заболевание, при котором измененная кроветворная клетка костного мозга дает начало патологическому клону клеток. Один из наиболее заметных результатов этого процесса — чрезмерное образование тромбоцитов.

Опасность ЭТ, однако, нельзя свести к высокому числу тромбоцитов в анализе крови. Заболевание повышает риск тромбозов, способных привести к инсульту, инфаркту или другим сосудистым осложнениям. При очень высоком уровне тромбоцитов парадоксальным образом может возрастать и вероятность кровотечений.

У многих пациентов заболевание связано с приобретенными мутациями JAK2, CALR или MPL, которые нарушают контроль над кроветворением. Поэтому современная терапевтическая задача постепенно становится шире простого уменьшения количества тромбоцитов: исследователи пытаются воздействовать на патологический клон, поддерживающий заболевание.

Американский рынок особенно хорошо показывает, насколько медленно менялась терапия ЭТ. Анагрелид был одобрен FDA в 1997 году. Гидроксимочевина десятилетиями широко применяется как циторедуктивная терапия — лечение, уменьшающее образование клеток крови, — однако отдельного одобрения FDA именно для ЭТ она не имеет.

На этом фоне появление нового зарегистрированного препарата почти через три десятилетия представляет собой не просто расширение ассортимента.

Besremi переносит интерферон из истории гематологии в современную терапию ЭТ

Besremi компании PharmaEssentia содержит ропегинтерферон альфа-2b (ropeginterferon alfa-2b) — длительно действующую форму интерферона альфа. В США препарат уже применяется с 2021 года при другом миелопролиферативном новообразовании — истинной полицитемии.

Интерфероны взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток и активируют внутриклеточную сигнальную систему JAK-STAT. В результате меняется экспрессия большого числа генов, регулирующих размножение клеток, иммунный ответ и другие биологические процессы.

Сам интерферон — далеко не новый подход в гематологии. Проблемой старых схем были, среди прочего, переносимость и необходимость частого введения. Ропегинтерферон альфа-2b монопегилирован: присоединение молекулы полиэтиленгликоля изменяет фармакокинетику белка и позволяет поддерживать его действие значительно дольше.

При ЭТ FDA рекомендует начинать Besremi с подкожной дозы 250 мкг, через две недели повышать ее до 350 мкг, а с четвертой недели — до поддерживающей дозы 500 мкг каждые две недели, если переносимость не требует изменения режима.

SURPASS ET сравнивал две разные стратегии контроля заболевания

Основным доказательством для FDA стало международное рандомизированное исследование III фазы SURPASS ET. В нем участвовали 174 взрослых пациента с ЭТ, у которых гидроксимочевина оказалась недостаточно эффективной либо плохо переносилась.

91 пациент получал ропегинтерферон альфа-2b, 83 — анагрелид. Обе группы также получали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, если для нее не было противопоказаний.

Исследование было открытым: и пациенты, и врачи знали, какое лечение назначено. Это потенциальный источник систематической ошибки при оценке субъективных показателей, однако основная конечная точка включала преимущественно конкретные клинико-гематологические критерии.

Исследователей интересовало не кратковременное падение количества тромбоцитов, а устойчивый ответ одновременно на 9-м и 12-м месяцах лечения по модифицированным критериям European LeukemiaNet. Для признания пациента ответившим на лечение требовалось сочетание контроля показателей крови, улучшения или отсутствия прогрессирования увеличения селезенки и отсутствия кровотечений или тромботических событий.

В анализе, использованном FDA, такого устойчивого ответа достигли:

• 37,4% пациентов на Besremi;
• 3,6% пациентов на анагрелиде.

Разница составила 33,9 процентного пункта.

При этом в научной публикации SURPASS ET в The Lancet Haematology приводятся несколько отличающиеся показатели — 43% против 6%. Это не противоречие в направлении результата, а следствие различий между опубликованным анализом исследования и анализом, использованным регулятором. Для оценки зарегистрированного показания ключевыми следует считать цифры FDA — 37,4% и 3,6%.

Есть и еще одна важная деталь. В опубликованном исследовании 167 из 174 участников, то есть 96%, были азиатского происхождения. Поэтому величина эффекта в более разнообразной популяции требует дальнейшего подтверждения данными реальной клинической практики и более продолжительного наблюдения.

Снижение мутационной нагрузки делает результат интереснее обычного контроля тромбоцитов

Одна из наиболее важных идей исследования выходит за пределы его основной конечной точки.

У пациентов с мутацией JAK2 V617F оценивали так называемую аллельную нагрузку — долю генетического материала клеток крови, несущего патологический вариант JAK2. Чем она выше, тем большую долю кроветворения занимает соответствующий измененный клон.

В опубликованных результатах SURPASS ET средняя аллельная нагрузка JAK2 V617F за 12 месяцев уменьшилась в группе ропегинтерферона, тогда как в группе анагрелида выраженного сопоставимого снижения не наблюдалось.

Это поддерживает представление об интерфероне как о терапии, способной воздействовать на биологическую основу заболевания.

Но здесь необходима осторожность. Снижение мутационной нагрузки еще не означает автоматически, что препарат предотвращает трансформацию ЭТ в миелофиброз или острый миелоидный лейкоз либо продлевает жизнь. Для таких выводов нужны значительно более длительные исследования с соответствующими конечными точками.

Поэтому термин «модифицирующая заболевание терапия» в отношении интерферона отражает важную биологическую гипотезу и накопленные данные, но не должен превращаться в обещание предотвращения всех долгосрочных осложнений ЭТ.

Широкое показание FDA выходит за пределы основной популяции SURPASS ET

Регуляторное решение содержит важный поворот: Besremi разрешен для лечения взрослых пациентов с ЭТ без ограничения по генотипу или стадии заболевания.

Это означает, что зарегистрированное показание не сводится исключительно к пациентам после неудачи гидроксимочевины. Препарат может рассматриваться и у недавно диагностированных пациентов, ранее не получавших циторедуктивной терапии.

Однако основное рандомизированное исследование SURPASS ET отвечало на более узкий вопрос: насколько ропегинтерферон эффективен по сравнению с анагрелидом у пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью гидроксимочевины.

При рассмотрении заявки FDA использовало также подтверждающие данные североамериканского исследования IIb фазы EXCEED-ET. Поэтому широкое показание нельзя интерпретировать так, будто SURPASS ET непосредственно доказало превосходство Besremi над всеми вариантами первой линии у ранее не леченных пациентов.

Именно здесь начинается один из наиболее интересных следующих этапов: определить оптимальное место длительно действующего интерферона в последовательности лечения ЭТ.

Интерферон воздействует глубже, но требует более сложного контроля безопасности

Разница между препаратами не ограничивается эффективностью.

Среди наиболее частых нежелательных реакций Besremi FDA называет повышение активности трансаминаз — ферментов, используемых для контроля состояния печени, — анемию, лихорадку, бактериальные инфекции, зуд и снижение массы тела.

Кроме того, препараты интерферона альфа имеют хорошо известные риски, которые требуют медицинского наблюдения. Американская инструкция Besremi содержит предупреждение о возможности серьезных нейропсихиатрических, аутоиммунных, ишемических и инфекционных нарушений.

Поэтому более глубокое воздействие на биологию заболевания не делает препарат универсальным выбором для каждого пациента. При хронической болезни, лечение которой может продолжаться годами, значение имеют не только показатели крови, но и переносимость, сопутствующие заболевания, возраст, репродуктивные планы, удобство терапии и индивидуальный сосудистый риск.

Инъекция один раз в две недели может быть удобной для длительной терапии, но для части пациентов пероральное лечение останется предпочтительнее.

После десятилетий стабильности рынок терапии ЭТ начинает двигаться сразу в нескольких направлениях

Besremi появляется в момент, когда разработка препаратов против миелопролиферативных новообразований заметно ускорилась.

MSD развивает бомедемстат — пероральный ингибитор фермента LSD1, участвующего в регуляции созревания клеток крови. Препарат перешел в III фазу сразу в нескольких программах при ЭТ.

В исследовании Shorespan-006 бомедемстат сравнивается с лучшей доступной терапией у пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью гидроксимочевины. Shorespan-007 изучает его против гидроксимочевины у пациентов, ранее не получавших циторедуктивного лечения.

Это показывает более широкий сдвиг. После десятилетий, когда основная терапевтическая логика ЭТ заключалась в контроле тромбоцитов и снижении сосудистого риска, разработчики все чаще пытаются воздействовать на механизмы, поддерживающие патологическое кроветворение.

Для PharmaEssentia расширение Besremi на ЭТ также имеет стратегическое значение. Единственная молекула постепенно превращается в платформенный актив компании для нескольких миелопролиферативных новообразований. После истинной полицитемии и ЭТ дальнейшая ценность этой стратегии будет зависеть от того, удастся ли подтвердить преимущества ропегинтерферона при других заболеваниях и на более ранних этапах терапии.

Новое одобрение меняет главный вопрос для пациента: не только сколько тромбоцитов, но и чем контролируется болезнь

Непосредственное практическое следствие решения FDA — появление еще одного зарегистрированного варианта длительной терапии для взрослых с ЭТ, причем препарата с механизмом, отличающимся от анагрелида и гидроксимочевины.

Для гематологов это расширяет пространство индивидуального выбора. Особенно очевидно значение Besremi для пациентов, у которых гидроксимочевина недостаточно эффективна или плохо переносится: именно для такой популяции существует прямое рандомизированное сравнение с анагрелидом.

Более широкий вопрос — стоит ли активнее использовать интерферон раньше, до неудачи традиционной циторедуктивной терапии. Регуляторное показание такую возможность допускает, но оптимальная последовательность лечения будет формироваться на основании рекомендаций профессиональных обществ, дальнейших сравнительных исследований и накопления данных реальной клинической практики.

Еще важнее изменение самой концепции результата. Если долгосрочные исследования подтвердят, что уменьшение патологического клона приводит не только к нормализации лабораторных показателей, но и к меньшему числу тромбозов, более редкому прогрессированию заболевания и лучшей долгосрочной выживаемости, цель терапии ЭТ сможет постепенно сместиться от контроля клеток крови к изменению естественного течения болезни.

Пока именно эта последняя часть остается главным открытым вопросом.