Атогепант показал эффективность в краткосрочной профилактике менструальной мигрени

Атогепант может превратить менструальную мигрень из ежемесячного кризиса в предсказуемое окно профилактики

Менструальная мигрень — не просто совпадение приступа с календарём

У части женщин мигрень имеет выраженную связь с менструальным циклом. Международная классификация головных болей ICHD-3 выделяет чистую менструальную мигрень, при которой приступы возникают только вокруг менструации, и менструально-связанную мигрень, когда они появляются в этот период, но могут возникать и в другие дни цикла.

Ключевое диагностическое окно — от двух дней до начала менструации до третьего дня после её начала. Для подтверждения закономерности желательно наблюдать несколько циклов: отдельный приступ во время менструации ещё не означает менструальную мигрень.

Это различие имеет практическое значение. Обычная профилактика мигрени часто предполагает регулярный приём препарата независимо от того, когда ожидается приступ. Но если риск резко возрастает в предсказуемые дни цикла, возникает другая возможность: защищать пациента преимущественно в период максимальной уязвимости.

Именно эту идею проверила AbbVie в исследовании LUNA.

LUNA проверила семидневную профилактику вместо постоянного лечения

LUNA — международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы. В него вошли 468 взрослых женщин с чистой менструальной или менструально-связанной мигренью, с аурой или без неё. Исследование проводилось в Европе и Азии.

Участницы получали atogepant или плацебо семь дней подряд. Лечение начиналось за три дня до предполагаемого начала менструации и повторялось на протяжении трёх циклов.

Такой дизайн принципиально отличается от уже установленного режима применения атогепанта для обычной профилактики мигрени, при котором препарат принимают ежедневно. Здесь лекарство фактически использовали как короткую профилактическую терапию, синхронизированную с менструальным циклом.

Первичной конечной точкой было изменение числа мигренозных дней во время перименструального периода в среднем за три цикла.

По данным AbbVie, число таких дней уменьшилось в среднем:

• на 1,20 дня при применении атогепанта;
• на 0,40 дня при применении плацебо.

Таким образом, разница между группами составила 0,80 мигренозного дня в пользу атогепанта и была статистически значимой — p<0,0001.

Препарат также достиг всех восьми ранжированных вторичных конечных точек. Они включали число дней с головной болью, потребность в препаратах для купирования приступа, функциональные ограничения, когнитивные нарушения и долю пациенток с выраженным снижением числа мигренозных дней.

По сообщению компании, новых сигналов безопасности обнаружено не было: профиль соответствовал уже известным данным об атогепанте.

Почему падение эстрогенов может открыть путь для мигрени

Связь мигрени с менструацией давно рассматривается прежде всего через изменение уровня половых гормонов. Одним из наиболее вероятных факторов считается быстрое снижение концентрации эстрогенов перед началом менструации.

Но гормональные колебания — лишь начало цепочки.

Современная биология мигрени уделяет большое внимание кальцитонин-ген-связанному пептиду — CGRP. Это сигнальная молекула нервной системы, участвующая в передаче болевых сигналов и работе тригеминоваскулярной системы — сети нервных волокон и сосудов, играющей центральную роль в развитии мигренозного приступа.

Гормональные изменения могут влиять на чувствительность этой системы. Поэтому период перед менструацией способен создавать состояние повышенной восприимчивости к запуску мигрени.

Именно здесь появляется логика атогепанта.

Препарат относится к гепантам — малым молекулам, блокирующим рецептор CGRP. Вместо воздействия на гормональный цикл он вмешивается ниже по биологической цепочке и препятствует передаче одного из ключевых сигналов, связанных с развитием мигрени.

Для менструальной мигрени это особенно интересная стратегия: не обязательно устранять сам гормональный триггер, если можно временно уменьшить способность нервной системы превращать этот триггер в приступ.

Атогепант уже доказал способность предотвращать мигрень — новизна в другом

Сам атогепант экспериментальным препаратом уже не является. Он продаётся под торговым названием Qulipta в США и Aquipta в ЕС и других странах и применяется для профилактики мигрени у взрослых. Его эффективность ранее была подтверждена крупными исследованиями при эпизодической и хронической мигрени.

Например, в III фазе ADVANCE с участием взрослых с 4–14 мигренозными днями в месяц ежедневный приём атогепанта в течение 12 недель снижал частоту мигрени сильнее плацебо. Последующие исследования ELEVATE и PROGRESS расширили доказательную базу на пациентов, у которых ранее не помогали другие профилактические препараты, и на хроническую мигрень.

Поэтому главный вопрос LUNA состоял не в том, способен ли атогепант вообще предотвращать мигрень.

Исследователи проверяли, можно ли использовать уже известный механизм гораздо точнее во времени — только в дни, когда вероятность приступа закономерно возрастает.

В этом отношении LUNA представляет более широкую тенденцию персонализированной фармакотерапии: адаптировать лечение не только к диагнозу пациента, но и к временной структуре заболевания.

Семь дней лечения могут закрыть промежуток между купированием приступа и постоянной профилактикой

Менструальная мигрень давно создаёт неудобную терапевтическую развилку.

Если приступ уже начался, применяются препараты для его купирования. Если мигрень возникает часто на протяжении всего месяца, врач может назначить постоянную профилактическую терапию. Но между этими сценариями находится группа пациенток, у которых особенно тяжёлые приступы концентрируются в нескольких предсказуемых днях.

Для них существует так называемая краткосрочная перименструальная профилактика. В клинической практике и исследованиях для неё использовались, например, некоторые триптаны, нестероидные противовоспалительные препараты и в отдельных ситуациях гормональные подходы. Значительная часть таких схем применяется без специально зарегистрированного показания именно для менструальной мигрени.

LUNA переносит в эту модель современный класс препаратов, воздействующих на CGRP.

Если результаты приведут к соответствующему регуляторному одобрению, врач потенциально получит ещё один вариант между двумя крайностями: лечить каждый уже начавшийся приступ или назначать ежедневную профилактику на весь месяц.

Однако здесь есть важное условие — предсказуемость цикла. Чтобы начать семидневную терапию за три дня до ожидаемой менструации, необходимо достаточно точно понимать, когда она наступит. Для женщин с нерегулярным циклом подобная стратегия может быть существенно сложнее.

Разница в 0,80 дня выглядит небольшой — но оценивать её нужно в контексте пятидневного окна

Результат LUNA требует аккуратной интерпретации.

Дополнительное уменьшение на 0,80 мигренозного дня относительно плацебо может показаться умеренным. Однако первичная конечная точка измерялась не на протяжении всего месяца, а в коротком перименструальном периоде, где потенциальное число дней с приступом изначально ограничено.

Кроме того, мигренозный день — не абстрактная единица статистики. Менструальные приступы у многих пациенток отличаются большей продолжительностью, тяжестью и устойчивостью к терапии. Поэтому клиническая ценность предотвращённого дня зависит и от того, какой именно приступ удалось предотвратить.

Поддержку основному результату дают вторичные показатели: снижение головной боли, потребности в препаратах для купирования приступов и функциональных нарушений. Но полноценную оценку величины эффекта и его клинической значимости можно будет сделать после публикации детальных результатов исследования.

Пока доступны главным образом верхнеуровневые данные компании. Полная научная публикация с распределением результатов между группами, частотой нежелательных явлений, анализом подгрупп и подробной статистикой ещё необходима.

Есть и другое ограничение: двойная слепая часть исследования охватывала три менструальных цикла. Это достаточный период для проверки краткосрочной эффективности, но не окончательный ответ на вопрос о том, насколько стабильно такая стратегия работает годами.

Для пациенток важен не новый препарат, а новая возможность использовать его

Практическое значение LUNA заключается прежде всего в изменении самой архитектуры профилактики.

Женщина с предсказуемой менструальной мигренью потенциально сможет получать специфическую профилактическую терапию только в период высокого риска, а не обязательно каждый день месяца. Это может уменьшить лекарственную нагрузку и сделать лечение психологически и организационно более приемлемым для части пациенток.

Для врачей исследование подчёркивает другую проблему: связь мигрени с циклом необходимо сначала обнаружить. Без дневника головной боли повторяющийся гормонально связанный рисунок приступов легко остаётся незамеченным, особенно если пациентка сама не связывает головную боль с определёнными днями цикла.

Для разработчиков лекарств LUNA показывает ещё одну возможность развития уже существующих препаратов. Расширение показаний может происходить не только за счёт новых заболеваний или более широких групп пациентов, но и через более точное определение момента применения терапии.

AbbVie заявила, что намерена представить результаты регуляторам по всему миру и опубликовать дополнительные данные на будущих медицинских конгрессах. До регуляторного решения семидневный режим атогепанта вокруг менструации следует рассматривать как исследуемую стратегию, а не как новый установленный стандарт лечения.