Фентоламин может улучшить ночное зрение после коррекции зрения

Глазные капли против бликов: фармакология пытается решить проблему ночного вождения после коррекции зрения

Почему ночью хорошо видящий человек может внезапно видеть хуже

Обычная таблица для проверки зрения в ярко освещенном кабинете плохо воспроизводит одну из самых сложных зрительных ситуаций — темную дорогу с яркими встречными фарами.

При слабом освещении зрачок расширяется, чтобы пропустить больше света. Биологически это разумно, но оптически возникает компромисс: в формировании изображения начинают сильнее участвовать периферические участки роговицы и оптической системы глаза, где аберрации — отклонения световых лучей от идеальной фокусировки — могут быть выражены сильнее.

Результатом становятся хорошо знакомые некоторым водителям явления: ореолы вокруг фар, ослепляющие блики, звездчатые лучи вокруг источников света и снижение способности различать малоконтрастные объекты.

Особенно заметной проблема может становиться после кераторефракционных операций — процедур, изменяющих форму роговицы для коррекции близорукости, дальнозоркости или астигматизма. К ним относятся LASIK, фоторефракционная кератэктомия (PRK), SMILE и некоторые более старые методики.

Днем человек при этом может иметь прекрасную остроту зрения. Проблема обнаруживается именно тогда, когда освещение уменьшается, зрачок расширяется и оптические условия меняются.

Фентоламин превращает зрачок в естественную диафрагму

Компания Опус Дженетикс (Opus Genetics) разрабатывает для этой задачи офтальмологический раствор фентоламина 0,75%.

Фентоламин блокирует α1- и α2-адренорецепторы и ослабляет работу мышцы, расширяющей зрачок. В результате зрачок умеренно сужается. По данным опубликованного исследования LYNX-1, эффект сохраняется как минимум 20 часов.

Оптическая логика напоминает работу диафрагмы фотоаппарата. Через уменьшенное отверстие проходит меньше периферических лучей, поэтому часть аберраций и рассеянного света перестает участвовать в формировании изображения.

Это особенно интересно именно после операций на роговице: препарат не исправляет форму роговицы и не устраняет причину оптической аберрации. Он меняет условия, в которых глаз использует свою оптическую систему.

Есть и еще одно принципиальное отличие от некоторых других препаратов, сужающих зрачок.

Например, пилокарпин стимулирует парасимпатическую систему и воздействует не только на зрачок, но и на цилиарную мышцу, участвующую в аккомодации. Фентоламин действует иначе — ослабляет симпатически управляемую мышцу-дилататор радужки и не стимулирует цилиарную мышцу.

Это различие имеет значение для безопасности. Для холинергических миотиков существуют опасения относительно тракционного воздействия внутри глаза и связанных с ним осложнений сетчатки у предрасположенных пациентов. Кроме того, исследование ночного вождения с пилокарпином 1,25% показало ухудшение некоторых показателей вождения по сравнению с плацебо.

Поэтому само по себе сужение зрачка еще не означает улучшения ночного зрения. Важно, каким фармакологическим способом оно достигнуто и насколько сильно изменяется размер зрачка.

LYNX-1 показал улучшение зрения, но не у большинства пациентов

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы LYNX-1 участвовали 145 человек с ухудшением зрения при слабом освещении, сопровождавшимся бликами, ореолами и звездчатыми лучами вокруг источников света.

Участники ежедневно получали фентоламин 0,75% или плацебо.

Основным показателем была мезопическая низкоконтрастная острота зрения. «Мезопической» называют зрительную функцию при промежуточном уровне освещенности — примерно в тех условиях, которые возникают в сумерках или на плохо освещенной дороге. Низкоконтрастная таблица при этом лучше обычных черных букв на белом фоне воспроизводит способность замечать плохо различимые объекты.

После восьми дней лечения улучшение как минимум на 15 букв — эквивалент примерно трех строк таблицы — наблюдалось у 13% получавших фентоламин против 3% в группе плацебо.

К 15-му дню доля достигла 21% против прежних 3% в группе плацебо.

Субъективные ощущения двигались в том же направлении. По семибалльной шкале тяжести проблем ночного зрения средний показатель в группе фентоламина снизился до 4,3 на восьмой день и до 3,3 на пятнадцатый. В группе плацебо показатели составляли соответственно 4,6 и 4,3.

К пятнадцатому дню участники, получавшие препарат, также сообщали о меньшей выраженности бликов, ореолов и звездчатых лучей.

Здесь, однако, важно правильно прочитать цифры. Результат исследования статистически значим, но выраженное улучшение на три строки произошло примерно у каждого пятого пациента, а не у большинства. Это потенциально полезная терапия для определенной группы людей, а не универсальный способ сделать ночное зрение идеальным.

После LASIK задача становится более конкретной

LYNX-1 включал пациентов с нарушениями зрения при слабом освещении различного происхождения. Последующая программа разработки сузила задачу до особенно интересной группы — людей с хроническими нарушениями ночного зрения после кераторефракционных операций.

В исследовании III фазы LYNX-2 фентоламин сравнивали с плацебо именно у таких пациентов.

На 15-й день улучшение низкоконтрастного зрения при слабом освещении как минимум на 15 букв получили 17,3% участников группы фентоламина против 9,2% в группе плацебо.

Разница выглядит менее впечатляющей, чем в LYNX-1, поскольку заметный ответ возник и в группе плацебо. Тем не менее исследование достигло заранее установленной основной конечной точки.

Кроме таблицы для проверки зрения оценивались ощущения, непосредственно связанные с повседневной жизнью. Пациенты сообщали об уменьшении трудностей при наблюдении дороги из-за встречных фар и бликов во время вождения на рассвете или в сумерках.

Именно эта часть программы особенно важна. Лекарство для нарушений ночного зрения должно в конечном счете улучшать не результат офтальмологического теста как такового, а способность человека безопасно функционировать в реальных условиях.

Старое действующее вещество получает совершенно другую задачу

Фентоламин нельзя назвать новой для медицины молекулой. Более того, офтальмологический раствор фентоламина 0,75% уже одобрен FDA под торговым названием Ryzumvi.

Но показание сейчас другое.

Ryzumvi разрешен для устранения фармакологически вызванного мидриаза — расширения зрачка после применения препаратов, которые офтальмологи используют во время обследования. FDA одобрило препарат для этого применения в сентябре 2023 года.

Таким образом, разработчики не начинают с неизвестного действующего вещества. Они пытаются использовать уже изученную способность фентоламина управлять диаметром зрачка для другой клинической задачи — длительного улучшения зрения при слабом освещении.

Это существенно снижает часть неопределенности вокруг самой молекулы, но не заменяет необходимости доказать эффективность и безопасность при регулярном применении в новой группе пациентов.

По опубликованным данным LYNX-1, нежелательные явления возникали чаще при использовании фентоламина, чем плацебо: у 32% против 16% участников. Большинство были легкими или умеренными; один тяжелый эпизод боли в месте закапывания был зарегистрирован в группе препарата.

В LYNX-2 среди наиболее заметных нежелательных явлений сообщались раздражение в месте применения и дисгевзия — изменение вкусовых ощущений. При этом признаков тахифилаксии, то есть постепенного ослабления эффекта при повторном применении, за шесть недель наблюдения обнаружено не было.

Между «лучше вижу таблицу» и «безопаснее вожу ночью» остается дистанция

Именно здесь проходит главная граница интерпретации результатов.

Исследования показывают, что фентоламин способен улучшать измеряемую низкоконтрастную остроту зрения и уменьшать субъективные жалобы. Но они пока не доказывают, что препарат снижает риск автомобильных аварий.

Для такого вывода потребовались бы значительно более крупные исследования с другими конечными точками — например, объективной оценкой вождения в стандартизированной среде или данными о реальных дорожно-транспортных происшествиях.

Есть и фундаментальный физиологический компромисс. Расширение зрачка в темноте существует не случайно: оно позволяет большему количеству света достигать сетчатки. Чрезмерное сужение теоретически может уменьшить освещенность сетчатки и ухудшить некоторые компоненты зрения.

Поэтому терапевтическая задача состоит не в максимальном уменьшении зрачка, а в поиске такого диаметра, при котором сокращение оптических аберраций перевешивает потерю поступающего света.

Именно поэтому результаты нельзя автоматически переносить на любого человека, который говорит, что стал хуже водить ночью. За такими жалобами могут стоять совершенно разные причины — катаракта, заболевания роговицы или сетчатки, некорригированный астигматизм, изменения слезной пленки, возрастные изменения глаза или последствия рефракционной операции.

Фентоламин воздействует лишь на одну часть этой сложной системы.

Капли могут заполнить нишу, где сегодня почти нечего назначать

Практическая ценность разработки наиболее очевидна для пациентов, которые хорошо видят днем после рефракционной операции, но продолжают испытывать выраженные проблемы ночью.

Повторная операция подходит далеко не каждому, а очковая коррекция не всегда устраняет оптические аберрации высокого порядка. Возможность временно изменить оптику глаза лекарственным способом создает принципиально другой подход: не переделывать роговицу повторно, а управлять тем, какая ее часть участвует в формировании изображения.

FDA предоставило программе фентоламина статус Fast Track для лечения значимого хронического нарушения ночного вождения у пациентов после кераторефракционных операций. Такой статус предназначен для разработок в серьезных состояниях с неудовлетворенной медицинской потребностью и позволяет теснее взаимодействовать с регулятором и потенциально ускорять рассмотрение препарата.

Это еще не одобрение нового показания и не подтверждение клинической эффективности со стороны FDA.

Но сама регуляторная траектория показывает более широкую тенденцию в офтальмологии: диаметр зрачка постепенно становится самостоятельной фармакологической мишенью. Вместо постоянного изменения анатомии глаза появляется возможность временно менять его оптические свойства препаратом.

Если последующие данные подтвердят приемлемое соотношение пользы и риска, подобный подход может оказаться особенно востребованным в мире, где миллионы людей уже прошли хирургическую коррекцию зрения и часть из них столкнулась с последствиями, которые стандартная проверка остроты зрения днем практически не замечает.