При болезни Альцгеймера нейроны включают рецептор, которого там почти не должно быть

ERBB4 может связывать в одну цепь гиперактивность нейронов, потерю синапсов, воспалительную реакцию и ухудшение памяти

Болезнь Альцгеймера — это больше, чем амилоид и тау

Болезнь Альцгеймера обычно изображают как историю двух патологических белков: амилоида-β, образующего бляшки, и тау, накапливающегося внутри нейронов.

Но мозг при болезни меняется гораздо шире.

Некоторые нейроны становятся чрезмерно активными. Исчезают синапсы — контакты, через которые нервные клетки обмениваются сигналами. Астроциты и микроглия переходят в реактивное состояние. Нарушается баланс между возбуждением и торможением нейронных сетей. Постепенно ухудшаются память и другие когнитивные функции.

Главный вопрос заключается не только в том, почему происходят все эти события, но и в том, связаны ли они между собой.

Исследование команды Вон-Сука Чунга из Institute for Basic Science и KAIST, опубликованное в Nature, предлагает возможное связующее звено — рецептор ERBB4.

Причём интрига не просто в его повышенной активности.

Он появляется не там, где исследователи ожидали его увидеть.

Сначала учёные заметили странное поведение «уборщиков» мозга

Исследование начиналось не с ERBB4.

Авторы изучали астроциты и микроглию — клетки, которые окружают нейроны и выполняют множество вспомогательных функций. Среди прочего они способны поглощать синапсы. Это нормальная часть перестройки нейронных сетей: ненужные соединения удаляются, необходимые сохраняются.

При болезни Альцгеймера этот механизм давно подозревают в чрезмерном уничтожении синапсов.

Исследователи проследили за происходящим в двух моделях заболевания у мышей — APP/PS1 и 5×FAD — и обнаружили нечто более избирательное, чем простая «атака» активированной микроглии.

По мере развития патологии и астроциты, и микроглия всё интенсивнее поглощали возбуждающие синапсы. Одновременно удаление тормозных синапсов, напротив, уменьшалось.

То есть система очистки мозга не просто становилась агрессивнее. Она начинала по-разному обращаться с двумя типами нейронных связей.

Это важное различие.

Возбуждающие сигналы условно можно представить как педаль газа нейронной сети, а тормозные — как систему, не позволяющую активности выйти из-под контроля. При болезни Альцгеймера нарушение этого баланса наблюдается довольно рано.

Но почему глиальные клетки начинают выбирать синапсы именно таким образом?

Возможно, глия не начинает проблему — она реагирует на неё

Авторы экспериментально изменяли активность нейронов.

Когда нейронную активность усиливали, астроциты и микроглия поглощали больше соответствующих синапсов. Когда её подавляли — меньше.

Получалась принципиально другая картина происходящего.

Глиальные клетки могли быть не первоначальным источником повреждения, а исполнителями сигнала, который исходил от уже неправильно работающих нейронов.

Исследователям поэтому понадобилось понять, что изменилось внутри самих нейронов.

Для этого они использовали секвенирование РНК отдельных ядер — технологию, позволяющую увидеть, какие гены активны в разных клетках мозга.

Именно здесь обнаружилась неожиданная популяция клеток.

ERBB4 оказался в «неправильных» нейронах

На ранней стадии заболевания среди возбуждающих нейронов появилась отдельная группа с необычным профилем активности генов.

Авторы назвали их Early-Responsive Excitatory Neurons — EREN, то есть «рано реагирующие возбуждающие нейроны».

Одним из наиболее характерных изменений в этих клетках оказалась экспрессия Erbb4.

ERBB4 — рецепторная тирозинкиназа: мембранный белок, который принимает внешние молекулярные сигналы и передаёт их внутрь клетки.

Сам по себе ERBB4 для мозга не является чем-то патологическим. Проблема заключалась в том, где он появился.

В нормальной центральной нервной системе ERBB4 характерен главным образом для определённых тормозных нейронов, включая парвальбумин-положительные интернейроны. Там он участвует в нормальной организации нейронных сетей.

А в моделях болезни Альцгеймера исследователи обнаружили его в возбуждающих пирамидных нейронах гиппокампа.

Иными словами, клетка словно включила сигнальную систему, которой в таком нейроне обычно почти не пользуется.

Вот ключевой эксперимент: убрать ERBB4 и посмотреть, что останется

Само присутствие необычного белка ещё ничего не доказывает.

ERBB4 мог быть просто молекулярным следом повреждения: клетка заболевает, меняет работу тысяч генов, и среди этих изменений случайно появляется Erbb4.

Поэтому исследователи провели значительно более убедительный эксперимент.

С помощью системы CRISPR они избирательно уменьшили экспрессию Erbb4 в возбуждающих нейронах области CA1 гиппокампа у мышей 5×FAD с альцгеймероподобной патологией.

Изменилось сразу несколько процессов.

Снизилась чрезмерная активность возбуждающих нейронов. Восстановилась активность части тормозных нейронов. Нормализовалось поглощение разных типов синапсов астроцитами и микроглией. Уменьшилась реактивность глиальных клеток.

Но этим эффект не ограничился.

У мышей уменьшилась амилоидная нагрузка, а результаты тестов пространственной памяти, распознавания объектов и других когнитивных задач улучшились.

Причём эффект наблюдался не только при раннем вмешательстве. Уменьшение Erbb4, проведённое после существенного развития патологии, также снижало некоторые её проявления.

Именно сочетание этих результатов заставляет рассматривать ERBB4 не просто как биомаркер повреждённого нейрона.

Ещё сильнее выглядит обратный эксперимент

Исследователи сделали противоположное.

Они заставили Erbb4 экспрессироваться в небольшой доле возбуждающих нейронов гиппокампа здоровых мышей — примерно в 5–15% пирамидных клеток, чтобы приблизиться к доле ERBB4-положительных клеток в модели 5×FAD.

И получили целый набор изменений.

Возбуждающие нейроны становились гиперактивными. Активность соматостатин-положительных тормозных нейронов снижалась. Менялось количество и удаление синапсов. Астроциты и микроглия переходили в реактивное состояние. У животных ухудшались показатели памяти.

При этом амилоидных бляшек для возникновения этих изменений не требовалось.

Это один из наиболее интересных результатов работы.

Это ещё не означает, что болезнь Альцгеймера «вызывает ERBB4». Но причинная роль этого механизма в использованных моделях становится гораздо более убедительной.

Один сбой может распространяться далеко за пределы одной клетки

Здесь возникает «момент осознания».

ERBB4 обнаружили лишь в части возбуждающих нейронов. Но последствия его работы распространялись на окружающую систему: тормозные нейроны, астроциты, микроглию, синапсы и в конечном счёте поведение животного.

Почему?

Исследование указывает на один из посредников — сигнальную систему mTOR.

mTOR — это один из центральных клеточных регуляторов. Он связывает поступающие сигналы с ростом клетки, обменом веществ, синтезом белков и множеством других процессов. В нейронах эта система также влияет на их возбудимость и работу синапсов.

Авторы обнаружили, что патологические эффекты ERBB4 во многом зависели от mTORC1.

Когда они генетически подавляли Rptor — необходимый компонент комплекса mTORC1 — многие изменения, вызываемые ERBB4, исчезали или уменьшались.

Нормализовалась активность нейронной сети. Ослабевали нарушения синапсов и реактивность глии. Уменьшалась амилоидная нагрузка.

Таким образом, исследование предлагает цепочку:

аномальная экспрессия ERBB4 в возбуждающем нейроне → изменение сигнализации mTOR → повышение собственной возбудимости нейрона → нарушение баланса нейронной сети → изменение удаления синапсов глиальными клетками → дальнейшая перестройка окружающей ткани.

Но это не обязательно строго линейная последовательность.

Вероятнее, формируется система взаимного усиления.

Амилоид может быть не концом истории, а началом петли

Эксперименты показали ещё одну важную деталь.

Введение олигомеров амилоида-β здоровым мышам приводило к появлению ERBB4 в возбуждающих нейронах уже через два дня.

Это позволяет предположить следующую модель.

Амилоид способен способствовать возникновению патологического состояния ERBB4-положительных нейронов. Те, в свою очередь, меняют собственную возбудимость, работу окружающей сети и состояние глиальных клеток. Эти процессы могут затем способствовать дальнейшей амилоидной патологии.

Получается не простая цепочка «амилоид → повреждение», а потенциальная петля положительной обратной связи.

Это может помочь понять одну из фундаментальных проблем болезни Альцгеймера: почему удаление амилоида после того, как патологическая система уже сформировалась, необязательно возвращает мозг в исходное состояние.

Некоторые вторичные процессы к этому времени могут поддерживать друг друга самостоятельно.

А что обнаружили у людей?

Это принципиальный вопрос, потому что мышиная модель болезни Альцгеймера — не болезнь Альцгеймера у человека.

Авторы исследовали посмертную ткань человеческого мозга и обнаружили повышенную экспрессию ERBB4 в возбуждающих нейронах людей с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольными образцами.

Затем они проанализировали данные секвенирования отдельных ядер нейронов 446 участников проектов Religious Orders Study и Rush Memory and Aging Project — ROSMAP.

И здесь появилась аналогичная популяция ERBB4-high возбуждающих нейронов.

Чем больше была представлена такая популяция, тем выраженнее в среднем была амилоидная патология и тем хуже показатели когнитивных функций.

Статистическое моделирование авторов также оказалось совместимо с моделью, в которой ERBB4 связан с амилоидной патологией, последующим распространением тау-патологии и когнитивным снижением.

Но здесь проходит очень важная граница доказательности.

У мышей исследователи могли экспериментально включать и выключать Erbb4 и поэтому получили данные о причинности внутри этих моделей.

У людей таких экспериментов, разумеется, не проводили. Человеческие данные остаются наблюдательными. Корреляция между ERBB4, амилоидом и когнитивными нарушениями сама по себе не устанавливает направление причинной связи.

Это не «найденная причина болезни Альцгеймера»

Так интерпретировать исследование было бы преждевременно.

Болезнь Альцгеймера представляет собой сложный процесс, связанный с возрастом, генетикой, амилоидной и тау-патологией, нарушениями работы нейронов и глии и множеством других факторов.

Авторы не показали, что ERBB4 является единственной или исходной причиной заболевания у человека.

Более того, основные причинные эксперименты выполнены на трансгенных мышах, прежде всего 5×FAD и APP/PS1. Эти модели специально воспроизводят определённые аспекты амилоидной патологии и не отражают полностью спорадическую болезнь Альцгеймера у людей.

Даже сами исследователи отмечают нерешённые вопросы.

Пока неизвестно, какие именно лиганды активируют патологически появившийся ERBB4 и почему его ген вообще включается в возбуждающих нейронах. Неясно и то, насколько универсален этот механизм для разных форм болезни и стадий её развития.

Почему работа всё же может оказаться важной

Современное лечение болезни Альцгеймера во многом сосредоточено на отдельных патологических компонентах, прежде всего амилоиде.

Новое исследование предлагает другой уровень вмешательства: искать узлы, соединяющие несколько патологических процессов.

ERBB4 интересен именно этим.

Его подавление в эксперименте одновременно влияло на активность нейронов, баланс синапсов, состояние глии, амилоидную нагрузку и когнитивные функции.

Это делает систему ERBB4–mTOR потенциальной терапевтической мишенью.

Но между «интересной мишенью» и лекарством существует огромная дистанция.

ERBB4 выполняет нормальные функции в мозге, особенно в тормозных нейронах. Поэтому просто заблокировать этот рецептор повсюду — совсем не то же самое, что избирательно выключить его в небольшой патологической популяции возбуждающих нейронов, как сделали исследователи у мышей.

Будущая терапия, если этот подход вообще подтвердится, должна будет решить гораздо более сложную задачу: воздействовать на патологический ERBB4 там, где он появился неправильно, не нарушив его нормальные функции в других клетках.

Следующий вопрос важнее самого открытия

Теперь необходимо понять, появляется ли состояние EREN у людей достаточно рано, чтобы участвовать в развитии заболевания, а не быть его поздним следствием.

Потребуются исследования человеческого мозга на разных стадиях болезни, поиск биомаркеров этого клеточного состояния и разработка способов безопасно воздействовать на ERBB4-сигнализацию.

Есть и более широкий вопрос.

Предварительный анализ авторов обнаружил ERBB4-положительные возбуждающие нейроны также в данных пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом, а при болезни Хантингтона уровень ERBB4 в возбуждающих нейронах коррелировал с тяжестью заболевания.

Поэтому EREN могут оказаться не уникальным признаком болезни Альцгеймера, а одним из патологических состояний нейрона, возникающих при разных нейродегенеративных заболеваниях.

Если это подтвердится, значение исследования выйдет далеко за пределы одной болезни.