Белок SORLA защитил мозг мышей от повреждений, связанных с тау

Эксперимент показал, что усиление SORLA одновременно ослабляет несколько звеньев тау-патологии — от накопления патологического тау до потери синапсов и активации глиальных клеток

SORLA — не ещё один белок, который образует бляшки

SORLA — крупный мембранный сортировочный рецептор, кодируемый геном SORL1. Если говорить проще, он участвует во внутриклеточной логистике: помогает направлять молекулы между различными клеточными компартментами.

Генетические варианты SORL1 давно связывают с риском болезни Альцгеймера. Известно также, что SORLA участвует в перемещении белка-предшественника амилоида и может уменьшать образование и накопление бета-амилоида.

Но с тау всё было гораздо менее понятно.

Тау в норме выполняет полезную работу. Он помогает стабилизировать микротрубочки — элементы внутреннего «каркаса» нейрона, необходимые для его структуры и транспорта веществ внутри клетки.

Проблема возникает, когда тау патологически изменяется, в том числе подвергается избыточному фосфорилированию, начинает неправильно сворачиваться и образовывать агрегаты.

Такие изменения характерны не только для болезни Альцгеймера. Заболевания, при которых патологический тау играет центральную роль, объединяют термином «тауопатии».

Что именно сделали исследователи

Команда Huijie Huang и Timothy Huang использовала хорошо изученную линию мышей PS19. Эти животные производят мутантный человеческий тау P301S и с возрастом развивают выраженную тау-патологию, потерю синапсов, изменения мозга и нарушения его функций.

Учёные провели эксперимент в двух противоположных направлениях.

В одном случае мышей PS19 скрестили с животными, у которых повышена продукция человеческого SORLA.

В другом — использовали мышей, лишённых Sorl1, то есть гена, кодирующего SORLA.

Получилась особенно убедительная экспериментальная конструкция: можно было посмотреть не только, что происходит при избытке белка, но и что меняется при его отсутствии.

Результаты оказались противоположными.

Больше SORLA — слабее признаки заболевания.

Нет SORLA — патология усиливается.

Тау оказалось меньше — но этим эффект не ограничился

У стареющих мышей PS19 повышение SORLA уменьшало уровень фосфорилированного тау. Снижалась и способность патологически изменённого тау служить «затравкой» (seeding activity), вокруг которой другие молекулы тау начинают образовывать новые агрегаты.

Такой процесс рассматривают как один из возможных механизмов распространения тау-патологии по мозгу.

При удалении Sorl1 исследователи увидели обратную картину: возрастали патологическое фосфорилирование тау и его способность запускать образование новых агрегатов.

Эксперименты на культивируемых клетках дали ещё одну подсказку. Повышенный уровень SORLA усиливал захват внеклеточного тау нейронами и микроглией и способствовал его перемещению в эндосомно-лизосомную систему — внутриклеточный маршрут, ведущий в том числе к переработке и разрушению молекул.

Авторы предполагают, что таким образом SORLA может уменьшать вероятность выхода тау в цитоплазму и последующего запуска патологической агрегации. Однако точный молекулярный механизм пока не установлен.

Самое интересное произошло не только с тау

Вот ключевой поворот исследования.

Повышение SORLA влияло не на один биомаркер. Оно сопровождалось изменениями сразу на нескольких уровнях организации мозга.

У мышей с повышенным SORLA было меньше расширение желудочков мозга — один из признаков выраженной атрофии в этой модели. Лучше сохранялись структуры синапсов, то есть мест контакта между нейронами.

Исследователи измеряли и функцию этих соединений.

У мышей PS19 была нарушена долговременная потенциация, или LTP — способность синаптической передачи усиливаться после определённой активности. Этот процесс считается одним из клеточных механизмов обучения и памяти.

При повышении SORLA нарушение LTP частично восстанавливалось.

Получается важная последовательность: исследователи увидели не только меньше патологического тау, но и признаки сохранения той функции, ради которой нейронные сети вообще существуют — передачи и изменения сигналов между клетками.

Почему в истории появились микроглия и астроциты

Мозг состоит далеко не только из нейронов.

В нём работают глиальные клетки, включая микроглию и астроциты. Они поддерживают нормальную среду вокруг нейронов, участвуют в иммунных реакциях, обмене веществ и контроле синапсов.

При нейродегенеративных заболеваниях эти клетки способны переходить в изменённые состояния. Такая реакция первоначально может быть защитной, но при хроническом процессе становится частью патологического каскада.

Исследователи применили протеомику и секвенирование РНК отдельных ядер клеток, чтобы увидеть, как повышение SORLA меняет эту картину.

И обнаружили, что многие патологические изменения активности генов у микроглии и астроцитов ослабевали.

Снижались признаки активации микроглии. Ослаблялись характерные для заболевания программы астроцитов. Менялись уровни белков ApoE и C1q, которые связаны с нейродегенерацией и патологическим удалением синапсов.

Это существенно расширяет возможную роль SORLA.

Речь может идти не просто о контроле количества тау внутри нейрона, а о влиянии на цепочку событий, связывающую повреждение нейрона с реакцией окружающих его клеток.

Мозг может повреждаться по принципу положительной обратной связи

Из результатов работы складывается интересная модель.

Патологический тау повреждает нейроны. На повреждение реагируют микроглия и астроциты. Их изменённая активность, в свою очередь, способна усиливать процессы, связанные с потерей синапсов и дальнейшей нейродегенерацией.

Возникает своеобразный патологический контур с положительной обратной связью.

Авторы предполагают, что SORLA может вмешиваться в этот контур достаточно рано: уменьшать патологию тау и тем самым ослаблять последующую чрезмерную реакцию глии.

Именно поэтому изменение одного белка в эксперименте сопровождается столь разнообразными эффектами — от уровня фосфорилированного тау до состояния синапсов и активности микроглии.

Но это пока модель механизма, а не окончательно доказанная последовательность событий.

Исследование обнаружило ещё одну потенциальную мишень

Анализ взаимодействий между клетками вывел исследователей на сигнальную систему Sema4D–Plexin-B.

Рецепторы Plexin-B1 и Plexin-B2 были заметно повышены в мозге мышей PS19: Plexin-B1 преимущественно связывался с астроцитами, Plexin-B2 — с микроглией.

При повышении SORLA уровни обоих рецепторов снижались.

При удалении SORLA происходило обратное: Plexin-B1 и Plexin-B2 становилось больше, одновременно усиливались признаки активации астроцитов и микроглии.

Исследователи дополнительно проанализировали опубликованные данные человеческого мозга и обнаружили усиление некоторых взаимодействий SEMA4D/PLXNB при болезни Альцгеймера. Для PLXNB1 они также увидели обратную связь с экспрессией SORLA: более высокий SORLA соответствовал более низкому PLXNB1.

Это ещё не доказывает, что блокирование Plexin-B поможет пациентам. Но появляется отдельная гипотеза: часть патологической реакции глии при тауопатиях потенциально можно попытаться подавлять через эту сигнальную систему.

Авторы прямо рассматривают препараты, воздействующие на этот класс рецепторов, как одно из направлений будущих исследований.

Почему нельзя сказать, что найдено новое лечение болезни Альцгеймера

Главное ограничение работы принципиально.

Это исследование мышиной модели тауопатии, а не клиническое испытание у людей.

Модель PS19 создаётся экспрессией мутантного человеческого тау P301S и воспроизводит многие важные элементы тау-патологии, но болезнь Альцгеймера у человека значительно сложнее. Более того, в этой модели отсутствует одновременно развивающаяся амилоидная патология, характерная для болезни Альцгеймера.

Есть и ещё одна проблема.

SORLA повышали во всём организме модели, а не избирательно в конкретном типе клеток. Поэтому пока невозможно точно разделить, какая часть эффекта обусловлена SORLA в нейронах, какая — в микроглии, какая — в астроцитах и насколько важны взаимодействия между ними.

Наконец, сами авторы подчёркивают: точный молекулярный механизм, связывающий SORLA с тау, остаётся неясным.

Это принципиальное различие между перспективной терапевтической мишенью и готовым лекарством.

Следующий вопрос — можно ли получить такой эффект в человеческом мозге

Исследователи планируют изучать отдельные типы клеток и различные мутации SORLA, а также использовать человеческие нейроны и глиальные клетки, трансплантированные в мозг мышей.

Это важный следующий этап.

Если защитный эффект подтвердится в человеческих клетках и более близких к болезни Альцгеймера моделях, возникнет практический вопрос: можно ли фармакологически усилить полезную функцию SORLA или воздействовать на один из обнаруженных ниже по цепочке механизмов.

Поэтому исследование не даёт нового лекарства от болезни Альцгеймера.

Оно делает другое: показывает возможную систему защиты мозга, которая одновременно связана с двумя центральными компонентами болезни — бета-амилоидом и тау — и, вероятно, затрагивает взаимодействие нейронов с глиальными клетками.