Белок Альцгеймера нашли там, где его не ожидали искать

Tau не обязательно приходит в дендриты извне — нейрон сам производит его там и сразу уничтожает значительную часть

Tau давно знали — но не видели момент его рождения

При болезни Альцгеймера в мозге происходят несколько сложных процессов. Один из самых известных связан с белком tau.

В здоровом нейроне tau особенно много в аксоне — длинном отростке, по которому нервная клетка передает сигнал другим клеткам. Там tau взаимодействует с микротрубочками — элементами внутреннего «каркаса» клетки, которые одновременно служат путями для транспортировки молекул и клеточных компонентов.

При болезни Альцгеймера картина меняется.

Tau обнаруживается в теле нейрона и его дендритах — разветвленных отростках, принимающих сигналы от других клеток. Белок приобретает патологические свойства, образует филаменты, а затем нейрофибриллярные клубки.

Поэтому много лет исследователей интересовал вполне логичный вопрос: почему tau покидает свое нормальное место в аксоне и оказывается в других частях нейрона?

Новое исследование, опубликованное в Nature Neuroscience, предлагает посмотреть на проблему иначе.

Возможно, по крайней мере часть tau вообще не нужно переносить в дендрит.

Он там рождается.

Как ученые увидели место производства одного белка

Увидеть готовый белок в клетке сравнительно просто. Гораздо сложнее определить, где именно была произведена конкретная его молекула.

Для этого исследователи разработали метод STARFISH, позволяющий обнаруживать место трансляции эндогенной матричной РНК внутри нейрона практически на уровне отдельных молекул.

Трансляция — это этап, когда рибосома считывает содержащуюся в мРНК инструкцию и непосредственно собирает из аминокислот новый белок.

Именно поэтому STARFISH позволяет ответить не просто на вопрос «где находится tau?», а на значительно более интересный вопрос:

где нейрон его производит?

Исследователи обнаружили, что, несмотря на широкое распределение мРНК гена Mapt, кодирующего tau, наблюдаемая ими трансляция tau происходила в дендритах.

Это принципиальное различие.

Инструкция для производства белка может присутствовать в разных частях клетки, но сама сборка белка оказалась пространственно организованной.

Почему это меняет привычную картину

Долгое время одной из центральных моделей было неправильное распределение tau — неправильное распределение.

В упрощенном виде сценарий выглядел так: tau находится преимущественно в аксоне, затем при патологических изменениях оказывается в теле клетки и дендритах, где может участвовать в формировании агрегатов.

Новое исследование не доказывает, что такого перераспределения не происходит.

Но оно показывает, что присутствие tau в дендритах нельзя объяснять только его перемещением туда из аксона.

У нейрона существует локальный источник нового tau непосредственно в дендритах.

И здесь исследователи обнаружили еще более интересную деталь.

Нейрон уничтожает примерно треть нового tau почти сразу

После появления белка ученые проследили за его дальнейшей судьбой.

Около трети вновь синтезированного tau подвергалось разрушению непосредственно во время или вскоре после его производства.

Для этого нейроны используют нейропротеасомы — специализированные протеасомные комплексы, связанные с плазматической мембраной нервной клетки.

Протеасому можно представить как часть системы контроля качества белков. Клетке недостаточно просто производить белковые молекулы. Она должна следить за тем, правильно ли они сформировались, и избавляться от части потенциально проблемных продуктов.

Особенно уязвим именно момент рождения белка.

Пока длинная цепочка аминокислот приобретает необходимую пространственную форму, что называют фолдингом, она потенциально способна свернуться неправильно.

И здесь возникает ключевой момент исследования.

Фабрика и утилизация стоят почти рядом

Исследователи обнаружили множество нейропротеасом рядом с рибосомами, синтезирующими tau.

Получается необычная клеточная конструкция.

В одном месте рибосома производит новый белок. Практически рядом находится система, способная уничтожить часть произведенного.

Но с точки зрения биологии белков логика может быть противоположной.

Это похоже не на ненужное производство, а на жесткий контроль качества.

Нейрон постоянно создает tau, одновременно проверяя наиболее уязвимый пул нового белка. Молекулы, которые не проходят этот контроль, могут быстро отправляться на уничтожение.

Именно здесь исследование предлагает совершенно другой взгляд на возможное начало патологии.

Проблема может начинаться раньше, чем появляется клубок

Нейрофибриллярный клубок — уже поздний результат длинной цепочки молекулярных событий.

Но где появляется первая проблемная молекула tau?

Если новый tau производится непосредственно в дендритах, а рядом существует система его быстрой утилизации, появляется потенциальная точка уязвимости.

Что произойдет, если этот контроль перестанет работать достаточно эффективно?

В экспериментах нарушение нейропротеасомной деградации приводило к зависимому от синтеза белка накоплению неправильно локализованных агрегатов эндогенного tau в соматодендритной области нейронов.

Проще говоря, когда исследователи мешали системе уничтожать новый tau, проблема была связана именно с продолжающимся производством белка.

Это важный экспериментальный результат.

Но следующий шаг пока остается гипотезой.

Авторы предполагают, что нарушение подобной системы протеостаза — поддержания правильного производства, формирования и удаления белков — потенциально может способствовать накоплению tau в дендритах при болезни Альцгеймера.

Исследование не доказывает, что именно так начинается заболевание у человека.

Это не открытие новой причины болезни Альцгеймера

Здесь особенно важно провести границу между результатом эксперимента и его возможным значением.

Ученые показали локальный синтез tau в дендритах и его интенсивную раннюю деградацию нейропротеасомами. Они также показали, что нарушение этой деградации способно приводить к накоплению агрегатов tau в экспериментальной системе.

Но они не показали, что отказ этого механизма является причиной болезни Альцгеймера у людей.

Исследование не предлагает готового лекарства и пока не доказывает, что стимуляция нейропротеасом способна предотвратить деменцию.

Более того, сама биология tau значительно сложнее простой схемы «хороший белок — плохой белок». Tau выполняет нормальные клеточные функции, а его патологическое превращение зависит от множества процессов.

Поэтому ценность работы сейчас в другом.

Она обнаруживает этап биологии tau, который раньше оставался почти невидимым.

Самое интересное происходит до появления болезни

Исследования нейродегенерации часто сталкиваются с фундаментальной проблемой: когда врач видит симптомы, а патолог — характерные изменения ткани, молекулярный процесс уже может продолжаться много лет.

Поэтому все больший интерес представляют самые ранние события.

Не только почему образовался агрегат, но и что происходило с отдельными молекулами белка задолго до него.

Новый результат переносит внимание именно туда: к месту синтеза tau, его первоначальному фолдингу и немедленному контролю качества.

Если дальнейшие исследования подтвердят значение этого механизма для человеческой болезни, ученым придется выяснить несколько вещей.

Почему нейрон постоянно производит tau именно в дендритах? Какие молекулы проходят контроль, а какие уничтожаются? Меняется ли работа нейропротеасом с возрастом? Нарушается ли этот механизм на ранних стадиях болезни Альцгеймера? И можно ли воздействовать на него, не нарушив нормальную работу tau и самого нейрона?

Ответов пока нет.

Но появился новый набор вопросов — а иногда именно это и есть наиболее важный результат фундаментального исследования.