Сенолитик подготовил старую кожу к более быстрому заживлению

ABT-263 удалил часть сенесцентных клеток у старых мышей и заранее включил программы восстановления ткани

С возрастом кожа меняется не только внешне. Она хуже восстанавливается после повреждений, а хирургические разрезы и хронические раны могут заживать медленнее.

Исследование, опубликованное в Aging, показывает один из возможных механизмов этого ухудшения. Проблема может заключаться не только в том, что клетки становятся «старыми», а в том, что некоторые из них перестают нормально работать, но продолжают влиять на окружающую ткань.

Именно такие клетки ученые попытались удалить до того, как кожа получила повреждение.

Клетка может перестать делиться, но не исчезнуть

Когда клетка получает серьезное повреждение или испытывает длительный стресс, она иногда переходит в состояние сенесценции.

Такая клетка больше не делится. Это важный защитный механизм: потенциально поврежденной клетке не дают бесконтрольно размножаться.

Но есть проблема. Сенесцентная клетка не обязательно погибает.

Она может оставаться в ткани и выделять целый набор сигнальных молекул, влияющих на иммунные клетки и соседние клетки. Этот комплекс сигналов называют SASP — сенесцентно-ассоциированным секреторным фенотипом.

С возрастом хронически сенесцентные клетки постепенно накапливаются в различных тканях, включая кожу. Их присутствие связывают с хроническим низкоуровневым воспалением и ухудшением способности тканей к регенерации.

Отсюда возникла идея сенолитиков — веществ, способных преимущественно уничтожать сенесцентные клетки.

ABT-263 лишает стареющие клетки одного из способов выживания

ABT-263, известный также как navitoclax, изначально разрабатывался вовсе не как средство для омоложения кожи. Это ингибитор белков семейства BCL-2, участвующих в защите клеток от запрограммированной гибели — апоптоза.

Некоторые сенесцентные клетки используют такие антиапоптотические механизмы, чтобы продолжать существовать несмотря на накопившиеся повреждения.

Если упростить, клетка уже получила множество сигналов о том, что ей пора погибнуть, но одновременно поддерживает работающую систему защиты от саморазрушения.

ABT-263 вмешивается именно в эту систему.

Блокирование антиапоптотических белков делает часть сенесцентных клеток более уязвимой для апоптоза. Поэтому препарат рассматривается как один из экспериментальных сенолитиков.

Однако системное применение ABT-263 связано с серьезной проблемой: препарат способен вызывать, в частности, снижение количества тромбоцитов и нейтрофилов. Поэтому исследователи решили проверить другую идею — наносить вещество непосредственно на кожу.

Что именно сделали исследователи

Эксперимент проводили на 24-месячных мышах — для лабораторной мыши это уже пожилой возраст.

В течение пяти дней на кожу спины наносили раствор ABT-263 концентрацией 5 микромолей либо контрольный раствор без препарата.

После лечения ученые искали несколько признаков сенесценции.

В коже, обработанной ABT-263, снизилась экспрессия p16 и p21 — белков, связанных с остановкой клеточного цикла и часто используемых как маркеры сенесцентного состояния. Уменьшилось также количество клеток, положительных по p21 и другому распространенному маркеру — SA-β-gal.

Интересно, что у молодых двухмесячных мышей аналогичного снижения p16 и p21 не обнаружили.

Но затем произошло нечто менее очевидное.

Удаление старых клеток не просто уменьшило воспаление

Можно было ожидать простой последовательности: сенолитик уничтожает сенесцентные клетки, хроническое воспаление уменьшается, ткань становится «моложе».

Эксперимент показал более сложную картину.

После ABT-263 в коже, наоборот, временно усилилась воспалительная реакция. В ткань пришло больше макрофагов — иммунных клеток, участвующих в удалении поврежденных клеток и организации восстановления ткани.

А анализ активности генов показал еще более интересный эффект.

Одновременно активировались целые группы генов, связанных с гемостазом, воспалением, размножением клеток, ангиогенезом — образованием новых сосудов, синтезом коллагена и перестройкой внеклеточного матрикса.

То есть кожа еще не была повреждена, а часть молекулярных программ, необходимых для будущего ремонта, уже работала активнее.

Именно здесь находится ключевой результат исследования.

ABT-263 не просто уменьшил несколько признаков клеточного старения. Он, по выражению исследователей, словно «подготовил» старую кожу к следующему повреждению.

Кожу сначала обработали и только потом нанесли рану

Это важная деталь эксперимента.

Исследователи не наносили препарат на уже существующую рану.

Старых мышей сначала лечили ABT-263 пять дней. Затем делали перерыв, и через пять дней после окончания терапии создавали полнослойную рану кожи диаметром около одного сантиметра.

После этого наблюдали за ее закрытием.

У мышей, получавших ABT-263, ускорение заживления было заметно уже примерно с шестого дня, а к 15-му дню различие стало статистически значимым.

К 18-му дню полностью зажили 33% ран в группе ABT-263 и ни одной — в контрольной группе.

К 24-му дню полное закрытие наблюдалось у 80% мышей после ABT-263 против 56,3% в контроле.

Это примерно в 1,4 раза более высокая доля полностью заживших ран на этой временной точке.

Почему сенесцентные клетки нельзя просто уничтожать постоянно

Исследование показывает еще одну важную особенность биологии старения: сенесценция сама по себе не является исключительно вредным процессом.

Сенесцентные клетки могут временно появляться и во время нормального заживления. В этом случае они участвуют в координации восстановления ткани.

Поэтому уничтожение любых клеток с признаками сенесценции непосредственно во время заживления теоретически может оказаться контрпродуктивным.

Именно поэтому авторы выбрали предварительное, а не непрерывное лечение.

Их стратегия заключалась в другом: убрать часть хронически накопившихся сенесцентных клеток старой кожи до повреждения, а затем прекратить воздействие препарата и позволить естественному процессу заживления идти своим путем.

Это принципиально отличается от идеи постоянно «очищать организм от старых клеток».

Временное воспаление может оказаться частью эффекта

Еще один неожиданный результат связан с макрофагами.

После сенолитической терапии их количество в коже увеличилось. Авторы предполагают, что гибнущие сенесцентные клетки могли выделять внутриклеточные компоненты, которые иммунная система воспринимает как сигналы повреждения.

Это могло вызвать кратковременную воспалительную реакцию и привлечь макрофаги.

А затем эта заранее активированная система могла быстрее реагировать на последующее повреждение.

Пока это именно гипотеза механизма, а не окончательно доказанная причинная цепочка. Авторы отдельно отмечают, что происхождение и функции привлеченных макрофагов еще предстоит изучить.

Но результат хорошо показывает, почему воспаление нельзя автоматически считать вредным.

Хроническое воспаление способно повреждать ткань. Кратковременная и правильно организованная воспалительная реакция, напротив, является необходимой частью нормального ремонта.

«Обращение старения вспять» здесь означает совсем не то, что может показаться

Результаты легко превратить в эффектный заголовок о препарате, который «омолаживает кожу».

Научная работа этого не доказывает.

Исследователи показали снижение нескольких маркеров клеточной сенесценции, изменение экспрессии генов и улучшение последующего заживления ран у старых мышей.

Они не показали, что кожа стала биологически молодой в целом.

Не исследовалось и косметическое омоложение человеческой кожи — уменьшение морщин, пигментации или других внешних признаков старения.

Поэтому точнее говорить не об обращении старения кожи вспять, а о частичном изменении возрастного клеточного состояния и восстановительной способности ткани в экспериментальной модели.

Разница существенная.

До лечения человеческих ран еще далеко

У исследования есть очевидное ограничение: эксперимент проводился на мышах.

Кроме того, группы животных были небольшими. В эксперименте с заживлением в отдельные моменты наблюдения анализировали примерно 5–8 животных на группу.

Мышиная кожа отличается от человеческой и анатомически, и по механизму закрытия ран. Поэтому успешное ускорение заживления у старых мышей нельзя автоматически переносить на пожилых пациентов.

Неизвестно, какая концентрация и схема местного применения могла бы быть безопасной для человека. Неизвестно и то, какие клетки человеческой кожи будут уничтожаться при такой терапии и не возникнут ли нежелательные местные или системные эффекты.

Самостоятельное использование ABT-263 для «омоложения» кожи из этого исследования никак не следует.

Самая интересная перспектива — не косметика

Если принцип когда-нибудь подтвердится у людей, наиболее интересное применение может оказаться совсем не косметическим.

Пожилые пациенты чаще сталкиваются с замедленным восстановлением тканей и осложнениями после хирургических вмешательств. Поэтому авторы рассматривают потенциальную возможность предварительной обработки кожи перед плановыми и реконструктивными операциями.

Логика необычна: не пытаться ускорить восстановление после того, как появилась рана, а заранее изменить состояние ткани, чтобы она встретила повреждение более подготовленной.

До клинического применения этой идеи необходимы исследования безопасности, оптимальной дозы, продолжительности воздействия и эффективности на человеческой коже.

Но сам принцип может оказаться важнее конкретного ABT-263.

Он предполагает, что некоторые возрастные нарушения регенерации определяются не только необратимым износом ткани. Часть проблемы может быть связана с изменяемым клеточным окружением.