Семаглутид и тирзепатид сравнили по риску инфаркта, инсульта и смерти

Ozempic против Mounjaro: сердечно-сосудистый риск становится новым полем конкуренции инкретиновых препаратов

Сравнивали не начало лечения, а два решения после семаглутида 1 мг

29 сентября на ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению диабета в Милане Ново Нордиск представила результаты исследования COMPETE SWITCH CV. Его центральный вопрос необычно близок к реальной клинической практике: что происходит после того, как пациент с диабетом 2 типа уже получает семаглутид в дозе 1 мг и врачу требуется усилить терапию?

В такой ситуации существуют разные варианты. Один из них — сохранить молекулу и повысить дозу семаглутида до 2 мг. Другой — перейти на тирзепатид, который применяется в дозах до 15 мг.

Исследователи ретроспективно проанализировали страховые данные 636 525 взрослых с диабетом 2 типа. Они сравнили пациентов, которым после семаглутида 1 мг увеличивали дозу до 2 мг, с теми, кого переводили на тирзепатид.

Основной конечной точкой стали тяжелые сердечно-сосудистые события — MACE. Под этим термином обычно понимают совокупность трех исходов: смерть от сердечно-сосудистой причины, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.

После статистической корректировки повышение дозы семаглутида до 2 мг было связано со снижением риска таких событий на 6% по сравнению с переходом на тирзепатид. Разница была статистически значимой.

Шесть процентов могут показаться скромной величиной на фоне впечатляющих цифр снижения массы тела, которыми обычно сопровождается обсуждение препаратов этого класса. Но сердечно-сосудистые события принципиально отличаются от килограммов или уровня гликированного гемоглобина: речь идет об инфарктах, инсультах и смерти. Поэтому даже умеренное относительное различие потенциально приобретает значение, если оно подтверждается у большой популяции пациентов с высоким исходным риском.

Семаглутид и тирзепатид действуют похоже, но биологически это разные препараты

Ozempic содержит семаглутид — агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, GLP-1. Этот гормональный сигнальный путь участвует в регуляции секреции инсулина, аппетита, скорости опорожнения желудка и энергетического обмена.

Mounjaro содержит тирзепатид. Он одновременно активирует рецепторы GLP-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида GIP. Именно двойной механизм стал одной из причин высокой эффективности тирзепатида в отношении снижения глюкозы и массы тела.

Поэтому было бы ошибкой рассматривать семаглутид и тирзепатид как практически одинаковые препараты, различающиеся лишь силой снижения веса. Они воздействуют на частично пересекающиеся, но не идентичные биологические системы.

Более того, сердечно-сосудистый эффект инкретиновой терапии не обязательно является простым следствием похудения. Снижение массы тела, артериального давления, воспалительной активности и уровня глюкозы, вероятно, работает одновременно с другими метаболическими и сосудистыми механизмами. Исследования продолжают выяснять относительный вклад каждого из них.

Именно поэтому препарат, обеспечивающий большее снижение массы тела, теоретически не обязан автоматически обеспечивать большее снижение риска инфаркта или инсульта.

У семаглутида уже существует независимая доказательная база сердечно-сосудистой защиты

Новый результат появился не в научном вакууме. Сердечно-сосудистые эффекты семаглутида ранее изучались в крупных рандомизированных исследованиях.

Особенно важным стало исследование SELECT, включавшее 17 604 человека с избыточной массой тела или ожирением и уже существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием, но без диабета. Семаглутид 2,4 мг снизил относительный риск сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта или нефатального инсульта на 20% по сравнению с плацебо: такие события произошли у 6,5% участников группы семаглутида и у 8,0% получавших плацебо.

Другую часть доказательной базы сформировало исследование SOUL. В нем участвовали 9650 пациентов с диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, хронической болезнью почек либо обоими состояниями. При использовании перорального семаглутида основная сердечно-сосудистая конечная точка возникла у 12,0% участников против 13,8% в группе плацебо. Относительный риск оказался ниже на 14%.

Эти исследования важны для интерпретации COMPETE SWITCH CV: способность семаглутида снижать сердечно-сосудистый риск подтверждается не только наблюдательными базами данных.

Но из этого все равно нельзя автоматически заключить, что семаглутид защищает сердце лучше тирзепатида.

SURPASS-CVOT не показал сердечно-сосудистого преимущества тирзепатида над дулаглутидом

У тирзепатида также появилась собственная крупная доказательная база сердечно-сосудистых исходов.

В исследовании SURPASS-CVOT участвовали более 13 тысяч пациентов с диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием. Тирзепатид сравнивали не с плацебо, а с дулаглутидом — препаратом класса агонистов рецептора GLP-1 с уже установленной сердечно-сосудистой эффективностью.

Сердечно-сосудистая смерть, инфаркт или инсульт произошли у 12,2% пациентов, получавших тирзепатид, и у 13,1% получавших дулаглутид. Отношение рисков составило 0,92.

Исследование выполнило поставленную задачу: тирзепатид оказался не хуже дулаглутида по основной сердечно-сосудистой конечной точке. Однако статистического превосходства продемонстрировано не было.

Это существенно усложняет простую историю о конкуренции двух препаратов. Семаглутид продемонстрировал снижение сердечно-сосудистого риска относительно плацебо в нескольких крупных программах. Тирзепатид подтвердил отсутствие худшего результата относительно активного препарата с доказанной сердечно-сосудистой эффективностью. А теперь наблюдательный COMPETE SWITCH CV предполагает небольшое преимущество стратегии повышения дозы семаглутида перед переходом на тирзепатид.

Но эти исследования имеют разные популяции, препараты сравнения, дозы и статистические задачи. Сопоставлять их проценты напрямую нельзя.

636 тысяч пациентов не превращают наблюдение в рандомизированный эксперимент

Размер COMPETE SWITCH CV впечатляет, однако огромная выборка решает только часть проблемы.

В рандомизированном исследовании пациентов случайным образом распределяют между вариантами терапии. Это помогает сделать сравниваемые группы максимально похожими и уменьшить вероятность того, что результат объясняется не препаратом, а различиями между пациентами.

В данных реальной клинической практики такого распределения нет.

Врач мог перевести пациента на тирзепатид именно потому, что предыдущая терапия работала недостаточно хорошо. На решение могли влиять масса тела, тяжесть диабета, сердечно-сосудистый риск, переносимость препарата, страховое покрытие, доступность лекарства, сопутствующие заболевания и множество других факторов.

Статистические методы позволяют скорректировать многие известные различия, но не гарантируют устранения всех скрытых факторов.

Есть и еще одна важная особенность дизайна. COMPETE SWITCH CV фактически сравнивает не две молекулы у пациентов, начинающих лечение в одинаковых условиях. Он сравнивает две стратегии после уже проведенной терапии семаглутидом 1 мг: продолжить семаглутид с повышением дозы или перейти на тирзепатид.

Следовательно, результат нельзя переносить на всех пациентов с диабетом 2 типа и тем более трактовать как универсальный ответ на вопрос, какой из двух препаратов «лучше».

Борьба за рынок GLP-1 переходит от килограммов к клиническим исходам

Еще несколько лет назад конкуренция инкретиновых препаратов воспринималась прежде всего через две цифры: снижение гликированного гемоглобина и процент потери массы тела.

Теперь этого становится недостаточно.

По мере распространения семаглутида, тирзепатида и следующих поколений препаратов вопрос меняется. Врачи, системы здравоохранения и плательщики все чаще будут оценивать не только то, сколько килограммов теряет пациент, но и предотвращает ли длительное лечение инфаркты, инсульты, сердечную недостаточность, прогрессирование болезни почек и преждевременную смерть.

Это особенно важно экономически. Лечение диабета и ожирения может продолжаться годами или десятилетиями, а стоимость терапии для системы здравоохранения огромна. Поэтому способность предотвратить дорогостоящие осложнения постепенно становится частью не только медицинского, но и фармакоэкономического сравнения препаратов.

Для Ново Нордиск это стратегически важно. Тирзепатид Эли Лилли усилил конкурентное давление благодаря выраженному снижению массы тела и сильному гликемическому эффекту. Семаглутид, напротив, располагает продолжительной и постепенно расширяющейся доказательной базой по сердечно-сосудистым и почечным исходам.

COMPETE SWITCH CV позволяет Ново Нордиск развивать именно эту линию конкурентного позиционирования.

Но для клинической медицины важнее другой вопрос: существуют ли реальные различия между отдельными инкретиновыми препаратами в защите органов, которые невозможно предсказать только по степени снижения веса?

Для врача результат важнее как сигнал, чем как инструкция переключать терапию

Новые данные пока не дают основания автоматически оставлять пациента на семаглутиде вместо перехода на тирзепатид.

Решение об усилении терапии диабета 2 типа остается индивидуальным. Оно зависит от контроля глюкозы, массы тела, сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, переносимости, стоимости, доступности препарата и целей конкретного пациента.

Но COMPETE SWITCH CV добавляет важный параметр к этой системе координат. Если наблюдаемое различие подтвердится в других независимых базах данных и, особенно, в прямом рандомизированном сравнении, сердечно-сосудистый профиль отдельных препаратов может стать самостоятельным фактором выбора внутри инкретинового класса.

Для пациентов это означает постепенный переход от логики «какой препарат сильнее снижает вес» к более сложному вопросу: какой вариант лечения обеспечивает наиболее подходящий баланс контроля диабета, снижения массы тела, защиты сердца и почек, переносимости и долгосрочной безопасности.

Для разработчиков лекарств последствия еще шире. Новым препаратам против ожирения и диабета становится все труднее конкурировать только рекордным процентом снижения веса. По мере взросления рынка ценность будут определять жесткие клинические исходы — события, которые действительно изменяют продолжительность и качество жизни.