Препарат заставил организм тратить больше энергии — но бурый жир почти не включился

Фенотерол повысил энергозатраты у людей, однако исследование показало: сжигание калорий и активация бурого жира — не одно и то же

Организм человека умеет расходовать энергию не только на движение и поддержание работы органов. Часть энергии может буквально превращаться в тепло.

Именно этим особенно интересна бурая жировая ткань — бурый жир. В отличие от привычного белого жира, который в основном запасает энергию, бурые жировые клетки умеют активно её рассеивать.

Поэтому уже много лет существует привлекательная идея: если научиться безопасно включать бурый жир лекарством, можно будет увеличить расход энергии и потенциально дополнить существующие подходы к лечению ожирения.

Новое исследование в Cell Metabolism неожиданно показало, насколько эта задача сложнее.

Бурый жир — это не просто ещё одно место хранения калорий

Главная особенность бурой жировой ткани находится внутри её клеток.

В митохондриях — структурах, которые обычно превращают питательные вещества в химическую энергию АТФ, — бурые жировые клетки содержат большое количество белка UCP1.

UCP1 частично «размыкает» обычную энергетическую цепь. Вместо максимально эффективного производства АТФ часть энергии питательных веществ рассеивается в виде тепла.

Проще говоря, обычная клетка старается извлечь из топлива полезную работу. Бурая жировая клетка может позволить себе часть топлива просто сжечь для обогрева организма.

Самый естественный переключатель этого процесса — холод.

Когда человеку становится холодно, симпатическая нервная система выделяет норадреналин. Он связывается с адренергическими рецепторами на клетках и запускает термогенез — производство тепла.

Именно поэтому исследователи давно пытаются выяснить: нельзя ли воспроизвести эту систему лекарством, не заставляя человека мерзнуть.

Учёные проверили один из предполагаемых «выключателей»

Особое внимание исследователей привлекли β2-адренорецепторы.

Это белки на поверхности клеток, способные воспринимать сигналы адренергической системы. Ранее эксперименты на клетках позволяли предположить, что именно β2-рецепторы могут играть важную роль в активации человеческого бурого жира.

Чтобы проверить это уже не в пробирке, а у людей, исследователи использовали фенотерол — препарат, стимулирующий преимущественно β2-адренорецепторы.

Исследование было небольшим и специально построенным как физиологический эксперимент.

Сначала учёные отобрали молодых здоровых участников, у которых организм действительно реагировал увеличением энергозатрат на охлаждение. В основную часть исследования вошли 12 человек, а 11 завершили оба экспериментальных визита.

Возраст участников составлял 21–32 года. Они были худощавыми и здоровыми, поэтому результаты нельзя автоматически переносить на людей с ожирением, диабетом или другими метаболическими заболеваниями.

Каждый участник в случайной последовательности проходил два двухчасовых воздействия:

• умеренное охлаждение;
• внутривенное введение фенотерола.

Расход энергии непрерывно измеряли методом непрямой калориметрии — по потреблению кислорода и выделению углекислого газа.

А активность бурого жира оценивали с помощью FDG-PET/CT — метода, позволяющего увидеть, насколько активно ткань поглощает меченую глюкозу.

И здесь появился главный парадокс работы.

Калорий сгорало больше в обоих случаях

И холод, и фенотерол увеличивали общие энергозатраты организма.

Но происходило это по-разному.

При охлаждении расход энергии повышался постепенно. Это соответствует известной физиологической последовательности: сначала организм уменьшает потери тепла за счёт сужения сосудов кожи, затем всё сильнее подключает термогенез.

Фенотерол действовал значительно быстрее. После начала введения препарата энергозатраты резко возрастали и оставались повышенными.

На первый взгляд это выглядело именно так, как могла бы выглядеть фармакологическая активация термогенеза.

Но PET/CT показала совсем другую картину.

Вот где исследование переворачивает привычное объяснение

После охлаждения бурый жир ярко «загорался» на PET/CT: ткань активно поглощала глюкозу.

После фенотерола этого практически не происходило.

Объём метаболически активной бурой жировой ткани в надключичной области составлял после охлаждения в медиане около 83 мл, а после фенотерола — лишь около 5 мл.

Различие было ещё нагляднее при оценке общего поглощения FDG: после холода бурый жир аккумулировал примерно в 30 раз больше меченой глюкозы, чем после введения фенотерола.

Иными словами, организм под действием препарата действительно начинал расходовать больше энергии — но бурый жир, который считался главным кандидатом на роль источника этого эффекта, почти не включался.

Куда тогда исчезала дополнительная энергия

На этот вопрос работа пока не даёт окончательного ответа.

Фенотерол одновременно вызвал выраженные метаболические изменения.

В крови повышались уровни:

• глюкозы;
• инсулина;
• свободных жирных кислот;
• лактата.

Респираторный коэффициент — показатель того, какие питательные вещества преимущественно окисляет организм, — к концу введения фенотерола смещался в сторону большего использования углеводов.

Это существенно отличалось от картины при охлаждении.

Авторы предполагают, что дополнительная энергия могла расходоваться в других тканях.

Один из главных кандидатов — скелетная мускулатура.

Ранее β2-адренергическая стимуляция уже показывала способность увеличивать потребление кислорода и обмен веществ в мышцах человека. Возможен вклад и белой жировой ткани.

Есть ещё более интересная возможность.

Организм способен расходовать энергию на так называемые «бесполезные циклы» — процессы, при которых молекулы многократно преобразуются туда и обратно, потребляя энергию, но не создавая заметного конечного продукта.

Например, жирные кислоты могут освобождаться из запасов, а затем снова превращаться в триглицериды. Подобные циклы увеличивают энергозатраты и производство тепла.

Обсуждаются также циклы кальция и креатина.

Но в данном исследовании эти механизмы непосредственно не измерялись. Поэтому корректная формулировка здесь одна: источник дополнительного расхода энергии пока неизвестен.

Почему холод оказался сложнее одного рецептора

Работа одновременно поставила под сомнение ещё одну привлекательную идею.

Если холод активирует симпатическую нервную систему, а та действует через адренергические рецепторы, может показаться, что достаточно найти правильный рецептор и стимулировать его лекарством.

Но физиология, вероятно, работает не так просто.

При анализе образцов человеческой бурой жировой ткани исследователи обнаружили, что экспрессия гена β3-адренорецептора ADRB3 хорошо коррелировала с UCP1 — главным молекулярным признаком термогенного бурого жира.

Для ADRB2 такой связи не было.

При этом некоторые клетки содержали оба типа рецепторов.

Авторы поэтому предполагают, что полноценная активация человеческого бурого жира может требовать не одного сигнала, а сочетания нескольких рецепторных путей.

Это хорошо объясняет, почему естественный холод оказался значительно эффективнее отдельного фармакологического сигнала.

Организм не нажимает одну кнопку. Он запускает целую программу.

Почему это пока совсем не препарат для похудения

Самое важное ограничение исследования — его легко переинтерпретировать.

Фенотерол не проверяли как средство снижения веса.

Исследование длилось часы, а не месяцы. Оно не оценивало изменение массы тела, жировой массы, аппетита или долгосрочной безопасности.

Участники были молодыми, здоровыми и худощавыми.

Кроме того, повышение расхода энергии сопровождалось вполне заметными физиологическими эффектами.

Фенотерол увеличивал частоту сердечных сокращений и снижал диастолическое артериальное давление. Повышались глюкоза и инсулин.

Это особенно важно потому, что для лечения ожирения недостаточно просто заставить организм расходовать больше энергии. Такой механизм должен быть достаточно избирательным и безопасным для длительного применения.

Стимуляция всей адренергической системы ради нескольких дополнительных потраченных калорий — совершенно другой вопрос, чем точечное включение безопасного термогенного механизма.

Почему вообще интересно увеличивать расход энергии

Современные препараты против ожирения, включая агонисты рецепторов GLP-1 и родственных систем, добились большого эффекта прежде всего за счёт другой стороны энергетического баланса — уменьшения потребления пищи.

Они снижают аппетит и помогают человеку потреблять меньше энергии.

Но у организма существует ещё одна сторона уравнения: сколько энергии он расходует.

Во время снижения веса энергозатраты нередко уменьшаются. Организм становится экономнее, и дальнейшее похудение может замедляться.

Именно поэтому идея терапии, которая одновременно уменьшает поступление энергии и безопасно увеличивает её расход, остаётся научно привлекательной.

Однако новое исследование показывает: путь к такой терапии, вероятно, не сводится к простой активации одного рецептора бурого жира.

Важное ограничение скрыто даже в способе измерения

Активность бурой ткани оценивали главным образом по поглощению глюкозы с помощью FDG-PET/CT.

Но бурый жир способен использовать не только глюкозу. Он может окислять жирные кислоты и другие субстраты.

Теоретически поэтому нельзя полностью исключить, что фенотерол вызвал некоторую термогенную активность бурой ткани, которая оказалась плохо заметна по поглощению FDG.

Авторы специально обсуждают эту возможность.

Однако несколько наблюдений делают её менее вероятной: при фенотероле не происходило характерного локального повышения температуры над областью бурого жира, метаболический профиль отличался от охлаждения, а PET/CT не показывала сопоставимой активации ткани.

Поэтому вывод исследования сформулирован осторожно: β2-адренергической стимуляции самой по себе недостаточно, чтобы активировать человеческий бурый жир так же, как это делает холод.

Что теперь будут искать исследователи

Работа оставляет после себя два разных научных маршрута.

Первый — понять, какие именно комбинации сигналов необходимы для полноценной активации человеческого бурого жира.

Возможно, потребуется совместная работа β2- и β3-адренорецепторов, других рецепторов или дополнительных нейромедиаторов.

Второй маршрут появился неожиданно.

Если фенотерол повысил энергозатраты почти без участия бурой жировой ткани, значит, существуют другие потенциальные механизмы фармакологического термогенеза.

Мышцы, белая жировая ткань, печень и внутриклеточные энергетические циклы теперь становятся не менее интересными объектами для исследований.

И в этом смысле отрицательный результат оказался очень продуктивным.

Учёные пытались выяснить, как включить бурый жир.

А обнаружили, что организм способен тратить дополнительную энергию, практически не включая его.