Сосуды мозга оказались неожиданной мишенью при аутизме

У взрослых мышей удалось изменить поведение, восстановив работу эндотелия и кровоток мозга

Мозг — это не только нейроны

Когда речь заходит об аутизме, внимание исследователей обычно сосредоточено на нервных клетках, синапсах, генах и развитии нейронных сетей. В новой работе команда Julie Ouellette и Baptiste Lacoste посмотрела на другую часть мозга — его сосуды.

Это не просто трубы, по которым течёт кровь. Внутренняя поверхность сосудов покрыта эндотелиальными клетками, которые участвуют в регулировании кровоснабжения тканей.

Когда определённая область мозга начинает работать интенсивнее, ей требуется больше кислорода и питательных веществ. В норме местные сосуды быстро реагируют и увеличивают приток крови. Этот механизм называют нейроваскулярным сопряжением: активность нейронов и доставка крови постоянно подстраиваются друг под друга.

Именно с этой системой у исследованных мышей возникала проблема.

Что такое делеция 16p11.2

Учёные использовали мышей с делецией 16p11.2 — потерей участка одной из копий хромосомы 16. У человека эта генетическая перестройка связана с целым спектром особенностей развития, включая задержку речи и моторного развития, интеллектуальные нарушения и повышенную вероятность аутизма.

Но здесь важно не сделать слишком широкий вывод.

16p11.2 — лишь одна из множества генетических причин и факторов риска, связанных с аутизмом. Более того, далеко не у каждого человека с такой делецией диагностируется расстройство аутистического спектра. Поэтому эксперимент нельзя считать моделью всего аутизма.

Исследовательская группа ещё в 2020 году показала, что у мышей с этой делецией имеются нарушения развития сосудистой системы мозга и нейроваскулярного сопряжения. Новая работа задала следующий вопрос: что именно ломается внутри эндотелиальной клетки — и можно ли это исправить?

В клетках обнаружился энергетический дефицит

Исследователи изучили эндотелиальные клетки мозга 14-дневных и взрослых самцов мышей с делецией 16p11.2 и сравнили их с клетками животных без этой делеции.

Одним из ключевых отличий оказался ATP — аденозинтрифосфат.

Обычно ATP объясняют как универсальную «энергетическую валюту» клетки. Когда клетке необходимо выполнить работу, энергия химических связей ATP помогает эту работу обеспечить.

Но у ATP есть и другая функция, менее известная неспециалисту.

Он способен работать как сигнальная молекула.

ATP может выходить во внеклеточное пространство и взаимодействовать с расположенными на поверхности клеток пуринергическими рецепторами. Один из них — P2Y2.

Именно здесь исследователи обнаружили ключ к происходящему.

В эндотелиальных клетках мышей с делецией 16p11.2 уровень внутриклеточного ATP был примерно вдвое ниже нормального. Эксперименты показали, что восстановить функцию этих клеток можно через активацию пуринергической сигнальной системы, в частности рецептора P2Y2.

Вот где исследование становится особенно интересным

Можно было предположить, что сосудистое нарушение, возникшее во время развития мозга, уже слишком поздно исправлять у взрослого животного.

Эксперимент показал обратное.

Когда исследователи активировали P2Y2, улучшалась работа эндотелиальных клеток. В изолированных артериолах восстанавливалась сосудистая реактивность, а в живых животных улучшался зависимый от активности мозговой кровоток.

Но на этом эффект не закончился.

У взрослых мышей изменились и некоторые уже сформировавшиеся особенности поведения, связанные с этой генетической моделью: уменьшались гиперактивность и повторяющиеся движения, улучшалось моторное обучение.

Это, пожалуй, главный интеллектуальный поворот работы.

Почему кровоток вообще способен влиять на работу мозга

Нейроны чрезвычайно требовательны к энергии, но практически не располагают собственными запасами топлива. Их активность зависит от постоянной доставки кислорода и энергетических субстратов кровью.

Поэтому мозг использует очень точную систему локального перераспределения кровотока.

Представьте район города, где внезапно резко выросло потребление электричества. Если энергетическая сеть реагирует мгновенно, район продолжает работать. Если дополнительные ресурсы приходят с опозданием, проблема возникает не потому, что сами дома неисправны, а потому, что инфраструктура не успевает за их потребностями.

Это лишь аналогия, но она помогает понять идею исследования.

Авторы предполагают, что в модели 16p11.2 нарушение метаболизма эндотелиальных клеток мешает сосудистой системе адекватно поддерживать активную нервную ткань. Исправление этой части системы способно изменить работу мозга даже тогда, когда нарушения уже сформировались.

Для эксперимента использовали препарат от сухости глаз

Особый интерес вызывает фармакологическая часть работы.

Для активации P2Y2 исследователи использовали дикуафозол — агонист этого рецептора. Агонистом называют вещество, которое связывается с рецептором и активирует его.

Дикуафозол уже применяется в некоторых странах, включая Японию и Южную Корею, для лечения синдрома сухого глаза. В офтальмологии препарат используется местно в виде глазных капель.

Но из этого совершенно не следует, что существующие капли можно использовать для лечения аутизма.

В эксперименте на мышах исследуется иной путь воздействия и совершенно иная задача. Одобрение вещества для одного показания не доказывает ни эффективность, ни безопасность его системного применения при другом заболевании.

Практическое преимущество здесь другое: у исследователей уже есть фармакологический инструмент, способный активировать интересующую мишень. Это может ускорить изучение самого механизма.

Это не «сосудистая теория аутизма»

Именно здесь особенно важно отделить интересный результат от слишком широкой интерпретации.

Исследование не показывает, что аутизм вызывается плохим кровоснабжением мозга. Оно также не доказывает, что активация P2Y2 поможет людям с аутизмом.

Есть несколько серьёзных ограничений.

Во-первых, это исследование на мышах.

Во-вторых, изучалась конкретная модель — делеция 16p11.2. Аутизм чрезвычайно неоднороден: к сходным поведенческим особенностям могут вести разные генетические и биологические пути.

В-третьих, в опубликованной работе использовались самцы мышей. Это также ограничивает возможность автоматически распространять результаты на другие группы.

Наконец, изменение поведения мыши в лабораторном тесте нельзя напрямую приравнивать к изменению сложных особенностей аутизма у человека.

Поэтому между этим экспериментом и потенциальной терапией остаётся длинная цепочка исследований.

Что учёные собираются проверить дальше

Команда планирует активировать P2Y2 на более ранних стадиях развития и выяснить, изменит ли время вмешательства результат.

Есть и другой важный вопрос: насколько продолжительным оказывается восстановление эндотелиальной функции. Baptiste Lacoste предположил, что клетки, возможно, удаётся своеобразно «разбудить» надолго, однако сами исследователи подчёркивают, что это ещё предстоит проверить.

Авторы также подали патентную заявку на использование активации P2Y2 в сосудистой системе при нейроразвивающихся нарушениях и рассматривают дальнейшую разработку препаратов с перспективой клинических исследований.

Но до испытаний эффективности у людей необходимо понять гораздо больше: насколько механизм воспроизводим, для каких генетических вариантов он актуален, каким должен быть препарат, как доставить его к нужной мишени и насколько безопасным окажется системное воздействие на P2Y2.

Главное открытие может быть шире конкретного препарата

Самая интересная часть этой работы — возможно, даже не дикуафозол.

Исследование меняет саму рамку вопроса.

Мозг часто представляют как систему нейронов, которую сосуды лишь обслуживают. Но нейроны, глия, эндотелий и кровоток образуют взаимосвязанную систему. Если нарушается способность сосудов быстро реагировать на потребности нервной ткани, последствия потенциально могут выходить далеко за пределы собственно сосудистой функции.

Работа Ouellette и коллег показывает это особенно наглядно: в одной генетической модели вмешательство в метаболизм эндотелиальных клеток восстановило сосудистую реакцию и одновременно изменило поведение взрослых животных.

Это ещё не терапия.

Но это новая биологическая мишень — и хороший пример того, как изучение мозга за пределами самих нейронов может открыть механизмы, которые раньше оставались практически незаметными.