Почему раны при диабете не заживают: иммунные клетки мешают восстановлению тканей

Исследователи объяснили, как защитная реакция организма превращается в хроническое воспаление и почему для лечения диабетических язв может потребоваться управление иммунитетом

Почему обычная рана заживает, а диабетическая может оставаться открытой

Когда человек порезал палец или повредил кожу, организм запускает последовательную программу восстановления.

Сначала кровь сворачивается, закрывая повреждённые сосуды. Затем к месту травмы прибывают иммунные клетки, которые уничтожают микроорганизмы, удаляют повреждённые клетки и подготавливают ткани к восстановлению.

После этого воспаление постепенно стихает. Начинают активно работать клетки, формирующие новые кровеносные сосуды, соединительную ткань и кожный покров.

Таким образом, воспаление — необходимая часть нормального заживления. Без него организм не смог бы эффективно очищать повреждённую область и защищаться от инфекции.

Проблемы возникают, когда воспалительная реакция не заканчивается вовремя.

При сахарном диабете высокий уровень глюкозы, изменения обмена веществ, нарушение кровоснабжения и повреждение нервов создают условия, в которых обычная последовательность заживления может нарушаться.

Иммунные клетки продолжают выделять воспалительные вещества даже тогда, когда тканям уже необходимо переходить к восстановлению.

В результате рана оказывается в своеобразном замкнутом круге: воспаление повреждает окружающие ткани, а возникающие повреждения поддерживают дальнейшее воспаление.

Макрофаги: клетки, которые должны вовремя переключиться с защиты на восстановление

Одну из ключевых ролей в этом процессе играют макрофаги.

Это иммунные клетки, способные поглощать бактерии, клеточные остатки и повреждённые структуры. Часть макрофагов постоянно присутствует в тканях, а другие образуются из моноцитов — клеток крови, прибывающих к месту повреждения.

Однако уничтожение микроорганизмов — только одна из функций макрофагов.

На ранней стадии заживления они активно поддерживают воспалительную реакцию. Позднее их функции меняются: макрофаги помогают подавлять избыточное воспаление, стимулируют образование сосудов и участвуют в восстановлении тканей.

Для описания этих состояний часто используют обозначения M1 и M2.

M1 — преимущественно провоспалительное состояние, связанное с защитой от инфекции.

M2 — преимущественно восстановительное состояние, способствующее разрешению воспаления и регенерации.

В действительности макрофаги значительно разнообразнее, чем предполагает такое деление. Они способны занимать множество промежуточных функциональных состояний.

Авторы обзора специально подчёркивают, что представление о простом переключении M1 в M2 не полностью отражает сложность происходящих процессов.

Но сама проблема остаётся: в диабетических ранах воспалительные программы макрофагов нередко сохраняются дольше необходимого.

Вместо того чтобы помогать восстановлению, клетки продолжают выделять воспалительные сигнальные молекулы.

Это может препятствовать работе фибробластов — клеток, образующих компоненты соединительной ткани, — и нарушать формирование новых сосудов.

Получается, что иммунная система выполняет необходимую защитную функцию, но не может своевременно перейти к следующему этапу.

Почему слишком активная защита может разрушать здоровые ткани

Макрофаги — не единственные участники этого процесса.

Одними из первых к повреждению прибывают нейтрофилы. Эти клетки специализируются на быстром уничтожении микроорганизмов.

Один из используемых ими механизмов — образование нейтрофильных внеклеточных ловушек, или NETs.

При их формировании нейтрофилы высвобождают структуры, содержащие ДНК и антимикробные белки. Такие сети помогают задерживать микроорганизмы и ограничивать распространение инфекции.

Однако у этого защитного механизма есть обратная сторона.

В диабетических ранах образование NETs может становиться чрезмерным или плохо регулируемым.

В результате в окружающей ткани накапливаются вещества, способные повреждать не только бактерии, но и собственные клетки организма.

Среди них — протеазы, ферменты, расщепляющие белки, и активные формы кислорода, участвующие в окислительном повреждении клеточных структур.

При нормальном заживлении эти механизмы действуют ограниченное время.

При хроническом воспалении они могут поддерживать разрушение тканей и затруднять формирование новой кожи.

Почему иммунитет должен не только уничтожать, но и убирать последствия воспаления

После выполнения своей защитной функции многие иммунные клетки погибают естественным путём.

Это нормальная часть воспалительной реакции.

Но погибшие клетки необходимо своевременно удалять.

Для этого существует специальный механизм — эффероцитоз. Так называют распознавание и поглощение клеток, завершивших жизненный цикл через запрограммированную клеточную гибель, или апоптоз.

Эффероцитоз выполняет сразу две задачи.

Во-первых, он очищает повреждённую область от клеточных остатков.

Во-вторых, помогает иммунной системе получить сигнал о том, что активную фазу воспаления пора завершать.

В диабетических ранах этот механизм может нарушаться.

Авторы обзора обращают внимание на изменения функций дендритных клеток — иммунных клеток, которые участвуют в распознавании опасности и регуляции иммунного ответа.

При нарушении удаления погибших клеток их остатки могут накапливаться и поддерживать воспалительные сигналы.

Среди потенциально важных молекулярных участников этого процесса исследователи рассматривают SLC7A11.

Это белок-транспортёр, участвующий в поступлении цистина в клетку и поддержании её антиоксидантной защиты.

Изменение активности SLC7A11 может влиять на способность иммунных клеток справляться с окислительным стрессом и выполнять восстановительные функции.

Однако роль этого механизма в лечении диабетических ран ещё предстоит уточнить.

Другие иммунные клетки тоже влияют на скорость заживления

Долгое время основное внимание исследователей было сосредоточено на макрофагах и нейтрофилах.

Новый обзор показывает, что иммунная регуляция заживления значительно сложнее.

В ней участвуют практически все основные группы иммунных клеток.

Например, регуляторные T-лимфоциты, или Treg, помогают ограничивать чрезмерные иммунные реакции.

Их задача — не допускать ситуации, когда защитная активность иммунитета становится разрушительной для собственных тканей.

При диабете количество и функции этих клеток в области хронических ран могут изменяться, что затрудняет завершение воспалительного процесса.

Другой тип иммунных клеток — γδ T-лимфоциты — участвует в поддержании кожного барьера и передаче сигналов, стимулирующих восстановление эпидермиса.

Нарушение их активности может дополнительно замедлять закрытие раневой поверхности.

Авторы также рассматривают B-лимфоциты, естественные киллеры и тучные клетки.

Тучные клетки способны выделять биологически активные вещества, влияющие на проницаемость сосудов, воспаление и работу соседних клеток. При диабете характер их активации и высвобождения содержимого внутриклеточных гранул может отличаться от нормального.

Естественные киллеры, известные прежде всего своей способностью уничтожать заражённые и изменённые клетки, также участвуют в регуляции воспаления и взаимодействии с тканями.

Однако многие из этих механизмов изучены значительно хуже, чем функции макрофагов и нейтрофилов.

Особенно важно, что активность иммунных клеток меняется в зависимости от стадии заживления.

Одна и та же клеточная популяция может приносить пользу в начале воспаления, но препятствовать восстановлению, если её активность сохраняется слишком долго.

Почему простое подавление воспаления не решает проблему

На первый взгляд решение кажется очевидным: если хроническое воспаление мешает заживлению, нужно его подавить.

Но такой подход может оказаться недостаточным и даже нежелательным.

Воспаление необходимо для защиты повреждённых тканей от инфекции. Особенно это важно при диабетических язвах, которые могут инфицироваться и приводить к тяжёлым осложнениям.

Поэтому полное подавление иммунной активности способно лишить рану необходимой защиты.

Исследователи предлагают рассматривать другой принцип: управлять не столько силой воспаления, сколько его последовательностью и продолжительностью.

На раннем этапе организму требуется эффективная противомикробная защита.

Позднее необходимо уменьшить активность воспалительных механизмов и поддержать клетки, участвующие в восстановлении тканей.

Это означает, что потенциальный эффект иммунной терапии может зависеть от момента её применения.

Средство, полезное на одной стадии заживления, необязательно окажется эффективным на другой.

Именно поэтому авторы уделяют особое внимание временны́м изменениям иммунных клеток в диабетических ранах.

Можно ли научить иммунные клетки помогать заживлению

Один из перспективных подходов связан с изменением функционального состояния макрофагов.

В экспериментальных исследованиях учёные пытаются уменьшить чрезмерную провоспалительную активность этих клеток и усилить их восстановительные функции.

Другие направления предполагают ограничение избыточного образования NETs, улучшение удаления погибших клеток и воздействие на сигнальные молекулы, поддерживающие хроническое воспаление.

Рассматриваются также местные биологические препараты, способные блокировать отдельные воспалительные цитокины.

Цитокины — это сигнальные белки, с помощью которых клетки иммунной системы взаимодействуют друг с другом и с окружающими тканями.

Теоретически локальное воздействие на определённые цитокины может позволить изменять воспалительную среду непосредственно в ране, не подавляя иммунную систему во всём организме.

Ещё одно перспективное направление — комбинированная терапия.

Поскольку в хроническом воспалении участвуют разные иммунные клетки, воздействие только на один механизм может оказаться недостаточным.

Однако значительная часть подобных подходов пока изучается в клеточных моделях и экспериментах на животных.

Доказательств, необходимых для широкого применения новых иммунных методов лечения диабетических язв у людей, пока недостаточно.

Что это исследование меняет для пациентов с диабетом

Важно понимать, что опубликованная работа представляет собой научный обзор, а не клиническое испытание нового препарата.

Авторы систематизировали результаты ранее проведённых исследований и выделили механизмы, которые могут стать мишенями для будущих методов лечения.

Они не доказали, что изменение активности определённой иммунной клетки уже позволяет надёжно вылечить хроническую диабетическую язву.

Сегодня основой лечения остаются методы, эффективность которых подтверждена клиническими исследованиями.

Прежде всего необходимо оценивать кровоснабжение повреждённой области, выявлять и лечить инфекцию, обеспечивать разгрузку поражённого участка стопы, правильно обрабатывать рану и контролировать обменные нарушения.

Особенно важна разгрузка стопы: постоянное механическое давление способно препятствовать заживлению даже при хорошем местном уходе.

При диабете повреждение нервов может снижать болевую чувствительность. Поэтому рана иногда продолжает травмироваться при ходьбе, хотя человек практически не ощущает боли.

Это одна из причин, по которым небольшое повреждение кожи на стопе нельзя считать безобидным.

При появлении язвы, покраснения, отёка, выделений или изменении цвета кожи необходима своевременная медицинская оценка. Отсутствие боли не исключает серьёзного повреждения.

Следующий шаг — лечение с учётом иммунного состояния раны

Авторы обзора предполагают, что в будущем выбор терапии может учитывать индивидуальный иммунный профиль хронической раны.

Такой профиль отражал бы, какие типы иммунных клеток присутствуют в повреждённой ткани, насколько они активны и какие воспалительные сигналы преобладают.

Это потенциально позволило бы различать раны, в которых сохраняется чрезмерная воспалительная реакция, и повреждения, где основной проблемой становится недостаточная восстановительная активность клеток.

На основании этих данных можно было бы выбирать наиболее подходящее вмешательство и время его применения.

Но для реализации такого подхода необходимо решить несколько задач.

Исследователям предстоит определить надёжные иммунные показатели заживления, разработать доступные методы их измерения и доказать в клинических испытаниях, что лечение на основе этих показателей действительно улучшает результаты.

Пока иммунное профилирование диабетических ран остаётся перспективным исследовательским направлением, а не стандартной клинической процедурой.