Шац открыл стрептомицин, но Нобелевскую премию получил Ваксман

Первый эффективный антибиотик против туберкулёза изменил медицину и породил один из самых известных споров о научном авторстве

Два часа дня, 19 октября 1943 года

В подвале одного из зданий Ратгерского университета в Нью-Брансуике, штат Нью-Джерси, молодой исследователь несколько месяцев работал с почвенными микроорганизмами. Его целью было найти вещество, способное уничтожать бактерии, против которых существовавшие лекарства оставались бессильны.

Позднее Альберт Шац вспоминал, что именно 19 октября 1943 года, примерно в два часа дня, он понял: ему удалось обнаружить новый антибиотик.

Шацу было всего 23 года. Годом ранее он окончил университет, затем служил бактериологом в американских военных госпиталях. Там он своими глазами увидел, насколько ограниченными оставались возможности врачей при тяжёлых бактериальных инфекциях.

После увольнения из армии по состоянию здоровья Шац вернулся в Ратгерский университет и продолжил исследования под руководством профессора микробиологии Селмана Ваксмана.

Работа проходила в необычных условиях. Шац использовал в экспериментах возбудитель туберкулёза Mycobacterium tuberculosis. Из-за опасности заражения значительную часть исследований он выполнял в отдельной подвальной лаборатории.

По собственным воспоминаниям учёного, иногда он оставался там ночевать, поскольку эксперименты требовали постоянного наблюдения.

Именно здесь было сделано открытие, изменившее лечение одной из самых опасных инфекций человечества.

Почему пенициллин не мог победить туберкулёз

К 1943 году медицина уже знала о существовании пенициллина. Его применение постепенно меняло лечение бактериальных инфекций, прежде нередко заканчивавшихся смертью.

Но пенициллин не был универсальным средством.

Возбудитель туберкулёза обладает необычными биологическими особенностями. Его клеточная оболочка богата сложными липидами и плохо пропускает многие вещества. Кроме того, микобактерии способны длительно сохраняться в организме, что существенно затрудняет лечение.

Поэтому появление пенициллина практически не изменило положение большинства больных туберкулёзом.

В первой половине XX века лечение часто сводилось к длительному пребыванию в санатории, полноценному питанию, покою и хирургическим вмешательствам. Некоторые методы помогали отдельным пациентам, но надёжной антибактериальной терапии не существовало.

Шац искал решение среди почвенных микроорганизмов.

Это направление развивалось в лаборатории Ваксмана ещё до войны. Исследователи изучали природную конкуренцию между микробами: некоторые бактерии выделяют вещества, подавляющие рост других микроорганизмов.

В ходе экспериментов Шац выделил два штамма бактерии Streptomyces griseus. Один происходил из почвы, другой — из материала, полученного при исследовании здоровой курицы.

Оба штамма вырабатывали вещество с выраженной антибактериальной активностью.

Новый антибиотик назвали стрептомицином.

Позднее выяснилось, что он воздействует на бактериальные рибосомы — клеточные структуры, необходимые для синтеза белков. Нарушая этот процесс, стрептомицин препятствует нормальной жизнедеятельности бактерий.

Особенно важным оказалось его действие против туберкулёзной палочки.

Однако 19 октября 1943 года речь ещё не шла о готовом лекарстве. Шац обнаружил перспективное антибактериальное вещество. Его эффективность и безопасность для человека предстояло установить в последующих исследованиях.

Пробирка, пережившая десятилетия

У истории открытия сохранилось необычное материальное свидетельство.

В коллекции Национального музея американской истории Смитсоновского института находится стеклянная пробирка с культурой Streptomyces griseus, связанная с исследованиями Шаца.

Музей датирует этот образец 19 октября 1943 года.

На пробирке сохранилась личная бумажная этикетка с надписью, адресованной близкому человеку. Это не лабораторный отчёт, не патент и не научная публикация, а небольшой предмет, который молодой исследователь решил сохранить.

Спустя десятилетия он оказался музейным экспонатом.

Сохранился и другой образец — запаянная пробирка со стрептомицином из первой партии, изготовленной в Ратгерском университете для испытаний на животных в клинике Мейо.

Эти предметы напоминают о важном различии: научное открытие начинается с конкретного эксперимента, но лекарственным препаратом его результат становится благодаря последующей работе множества специалистов.

В случае стрептомицина этот путь включал проверку антибактериальной активности, токсикологические исследования, испытания на животных, клиническую оценку и организацию промышленного производства.

Важную роль в дальнейшем развитии препарата сыграли Ваксман, исследователи клиники Мейо и фармацевтическая компания Мерк (Merck & Co.).

Три автора открытия и один Нобелевский лауреат

В январе 1944 года в журнале Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine появилась статья, сообщавшая об открытии стрептомицина.

Первым автором был Альберт Шац.

Вторым — исследовательница Элизабет Бьюджи (Elizabeth Bugie), участвовавшая в изучении антибактериальных свойств нового вещества.

Третьим — Селман Ваксман.

Таким образом, непосредственный вклад Шаца был зафиксирован в научной литературе с самого начала.

Позднее возник вопрос о распределении авторства открытия, патентных прав и коммерческих доходов.

В 1945 году Шац и Ваксман совместно подали патентную заявку. Патент США на получение стрептомицина был выдан обоим исследователям в сентябре 1948 года.

Однако права на использование разработки передали фонду Ратгерского университета.

Шац утверждал, что соглашался с этой схемой, полагая, что ни он, ни его руководитель не будут лично получать доходы от открытия.

Позднее выяснилось, что Ваксман имел собственные договорённости о лицензионных выплатах.

В марте 1950 года Шац обратился в суд против Ваксмана и университетского фонда. Он добивался официального признания своего вклада и доли доходов от коммерческого использования стрептомицина.

29 декабря 1950 года спор завершился соглашением.

Шац получил признание в качестве сооткрывателя стрептомицина, денежную компенсацию и право на 3% лицензионных отчислений.

Но история на этом не закончилась.

В 1952 году Нобелевскую премию по физиологии или медицине присудили Селману Ваксману — за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного против туберкулёза.

Шац награду не получил.

Особенно примечательно, что к моменту присуждения премии его статус сооткрывателя уже был официально признан в результате судебного соглашения.

При этом научное авторство, патентное соавторство и критерии присуждения Нобелевской премии не тождественны.

Ваксман действительно сыграл значительную роль в создании исследовательской программы, развитии открытия и превращении нового вещества в практически применяемое лекарство.

Но эта роль не отменяла самостоятельного вклада Шаца в первоначальное обнаружение стрептомицина.

Именно такое разделение научных заслуг оказалось центральным вопросом многолетнего спора.

Испытание, которое изменило медицинскую науку

Стрептомицин вошёл в историю не только как эффективный антибиотик.

Он стал одним из препаратов, на которых формировались современные стандарты оценки лекарственной эффективности.

В 1947 году британский Medical Research Council начал контролируемое исследование стрептомицина при лёгочном туберкулёзе. Результаты были опубликованы в British Medical Journal 30 октября 1948 года.

В исследовании участвовали 107 пациентов.

55 человек получали стрептомицин в дополнение к постельному режиму. Остальные 52 пациента находились на постельном режиме без стрептомицина.

Распределение проводилось случайным образом по заранее подготовленной статистической последовательности.

Ключевую роль в разработке этого подхода сыграл британский статистик Остин Брэдфорд Хилл.

Последовательность распределения скрывали от врачей, принимавших решение о включении пациентов в исследование. Это уменьшало вероятность того, что особенности больных повлияют на выбор лечения.

Сегодня такой принцип известен как сокрытие последовательности рандомизации.

Результаты оказались убедительными.

За первые шесть месяцев умерли 4 из 55 пациентов, получавших стрептомицин, и 15 из 52 пациентов контрольной группы.

Наблюдались также улучшения рентгенологической картины заболевания.

Однако исследование имело ограничения. Оно проводилось на сравнительно небольшой и специально отобранной группе больных, а врачи знали, какое лечение получают пациенты.

Тем не менее работа стала одним из классических примеров рандомизированного контролируемого клинического испытания.

Важно, что она не была первым применением случайного распределения в истории медицины. Подобные методы использовались и раньше.

Её историческое значение заключалось в систематической организации сравнения, сокрытии распределения до включения пациентов и подробной публикации методологии.

Именно эти принципы позднее стали основой современной системы клинических исследований.

Почему одного антибиотика оказалось недостаточно

Первоначальные результаты лечения стрептомицином давали основания для большого оптимизма.

Однако довольно быстро обнаружилась проблема, которая впоследствии стала одной из главных угроз антибактериальной терапии.

Возбудитель туберкулёза приобретал устойчивость к препарату.

При лечении одним антибиотиком чувствительные бактерии погибали, но устойчивые варианты могли сохраняться и размножаться.

Это явление называется селекцией лекарственной устойчивости.

Уже британское исследование показало, что клиническое улучшение не обязательно означает окончательное излечение.

У части пациентов после первоначального ответа на лечение заболевание вновь прогрессировало.

Дальнейшие исследования подтвердили, что применение стрептомицина в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами существенно снижает риск развития устойчивости.

Особенно важным стало сочетание с пара-аминосалициловой кислотой (para-aminosalicylic acid, ПАСК), а позднее — появление изониазида (isoniazid).

Постепенно медицина пришла к принципу комбинированной терапии туберкулёза.

Несколько препаратов с различными механизмами действия существенно уменьшают вероятность того, что бактерии смогут пережить лечение благодаря устойчивости к одному лекарству.

Выявились и ограничения безопасности стрептомицина.

Препарат способен повреждать структуры внутреннего уха, вызывая нарушения слуха и равновесия, а также оказывать токсическое действие на почки.

В современной практике стрептомицин не относится к стандартным препаратам первого выбора для лечения лекарственно-чувствительного туберкулёза.

Но именно опыт его применения помог сформировать подходы к антибактериальной терапии, которые остаются актуальными спустя восемь десятилетий.

Почему эта история важна сегодня

История стрептомицина объединяет три проблемы, с которыми современная фармацевтическая индустрия продолжает сталкиваться.

Первая — распределение научного авторства.

Сегодня разработка нового лекарства почти всегда требует участия нескольких исследовательских коллективов. Одни специалисты обнаруживают перспективную молекулу, другие устанавливают механизм её действия, третьи проводят доклинические исследования, четвёртые организуют клиническую разработку.

Вопрос о том, кому принадлежит открытие, не всегда совпадает с вопросом о том, кто руководил проектом, обеспечивал финансирование или создавал коммерческий продукт.

Современные правила научного авторства, патентования и управления интеллектуальной собственностью помогают разграничивать эти роли. Однако споры о распределении заслуг сохраняются.

Вторая проблема — доказательство эффективности.

Открытие нового биологически активного вещества ещё не означает появления лекарства.

Между лабораторным экспериментом и клиническим применением лежит длительный процесс исследований, в ходе которого необходимо установить эффективность, безопасность, оптимальные дозы и ограничения применения.

История британского испытания стрептомицина показывает, насколько важен правильный дизайн исследования.

Даже при очевидной медицинской потребности оценивать новый препарат необходимо сравнением с подходящей контрольной группой, а не только наблюдением отдельных успешных случаев.

Третья проблема — антибиотикорезистентность.

Стрептомицин продемонстрировал фундаментальную особенность противомикробной терапии: бактерии способны адаптироваться к лекарственному воздействию.

Поэтому разработка антибиотика не завершается его регистрацией.

Необходимо постоянно учитывать риск устойчивости, изучать рациональные комбинации препаратов, контролировать их применение и совершенствовать схемы лечения.

Сегодня эти задачи имеют глобальное значение.

Туберкулёз остаётся одной из ведущих причин смерти от инфекционных заболеваний, а лекарственно-устойчивые формы инфекции требуют более сложного лечения.

Опыт стрептомицина объясняет, почему современная фармацевтическая разработка должна одновременно учитывать эффективность отдельной молекулы, её место в терапевтической комбинации и последствия широкого применения.