25 слов в блокноте, которые помогли спасти миллионы жизней

Ночная идея малоизвестного канадского хирурга привела к появлению инсулиновой терапии. Но самое важное открытие произошло, когда исследователи отказались от первоначальной гипотезы.

Два часа ночи в доме на Аделаид-стрит

Лондон, провинция Онтарио, Канада. В небольшом кирпичном доме по адресу 442 Adelaide Street молодой врач Фредерик Бантинг пытается наладить частную хирургическую практику.

Дела идут плохо. Пациентов немного, денег не хватает. Чтобы обеспечить себе дополнительный доход, бывший военный хирург, прошедший Первую мировую войну, преподает в медицинской школе Западного университета Онтарио.

На 1 ноября 1920 года у него запланирована лекция о поджелудочной железе.

Готовясь к выступлению, Бантинг читает статью американского патолога Мозеса Баррона, опубликованную в журнале Surgery, Gynecology and Obstetrics. В ней описаны изменения поджелудочной железы при закупорке ее выводных протоков.

Баррон обращает внимание на любопытное обстоятельство: клетки, производящие пищеварительные ферменты, постепенно разрушаются, тогда как островки Лангерганса могут сохраняться.

Эти небольшие группы клеток уже связывали с регуляцией углеводного обмена, хотя получить из них пригодное для лечения вещество никому не удавалось.

Прочитанное не дает Бантингу покоя.

Около 02:00 31 октября он просыпается и записывает экспериментальную идею: перевязать протоки поджелудочной железы у собак, дождаться разрушения клеток, выделяющих пищеварительные ферменты, а затем попытаться получить из сохранившихся островков вещество, способное уменьшать выведение сахара с мочой.

Вся гипотеза занимает примерно 25 английских слов.

Оригинальная страница сохранилась в библиотеке Университета Торонто. На ней есть характерная деталь: первоначально Бантинг указал 30 октября, затем исправил дату на 31-е. В заголовке он написал «Diabetus», допустив орфографическую ошибку.

Сегодня этот документ выглядит почти буднично. Небольшой лист бумаги, несколько строк, никаких сложных формул.

Но именно с него началась исследовательская программа, которая вскоре изменила медицину.

Когда диагноз означал медленное истощение

Чтобы понять значение записи Бантинга, необходимо представить положение пациентов с диабетом сто лет назад.

В 1920 году то заболевание, которое сегодня называют сахарным диабетом 1 типа, практически неизбежно приводило к смерти.

При этом заболевании иммунная система разрушает бета-клетки поджелудочной железы, производящие инсулин. Без гормона организм не может нормально использовать глюкозу и регулировать ее образование печенью.

Содержание сахара в крови повышается, но клетки испытывают энергетический дефицит. Организм начинает интенсивно расщеплять жиры, образуя кетоновые тела. Их накопление способно вызвать диабетический кетоацидоз — опасное состояние с нарушением кислотно-щелочного равновесия крови.

До появления инсулина врачи не могли устранить саму причину заболевания.

Одним из немногих способов временно продлить жизнь пациентов становились крайне строгие диеты с резким ограничением калорий и углеводов.

Иногда они позволяли отсрочить развитие тяжелых осложнений. Но цена была высокой: дети и подростки стремительно худели, теряли мышечную массу и силы.

Врачи фактически выбирали между последствиями неконтролируемого диабета и истощением от недостаточного питания.

Поэтому идея заменить отсутствующее вещество, которое вырабатывает поджелудочная железа, представляла принципиально иной подход.

Речь шла уже не о попытке сдерживать последствия болезни, а о воздействии на один из ее основных биологических механизмов.

Гипотеза, которая оказалась неверной

Здесь история инсулина делает особенно интересный научный поворот.

Бантинг не был первым человеком, предположившим, что поджелудочная железа вырабатывает вещество, необходимое для регуляции обмена глюкозы.

Еще в 1889 году Оскар Минковский и Йозеф фон Меринг показали, что удаление поджелудочной железы у собак вызывает диабет. Позднее другие исследователи пытались получать экстракты железы, способные снижать уровень сахара в крови.

Румынский физиолог Николае Паулеску также проводил важные эксперименты с панкреатическими экстрактами и опубликовал соответствующие результаты в 1921 году.

Главная трудность заключалась в другом: биологически активное вещество нужно было выделить, сохранить его действие и очистить от компонентов, вызывающих нежелательные реакции.

Бантинг предполагал, что пищеварительные ферменты поджелудочной железы разрушают искомый гормон при приготовлении экстракта. Поэтому он хотел предварительно уничтожить клетки, производящие эти ферменты, сохранив островковую ткань.

Эксперименты действительно помогли получить первые обнадеживающие результаты.

Но затем выяснилось, что для получения активного экстракта вовсе не обязательно перевязывать панкреатические протоки.

В августе 1921 года исследователи смогли снизить содержание глюкозы в крови диабетической собаки с помощью экстракта обычной, не подвергавшейся перевязке поджелудочной железы.

Последующие эксперименты подтвердили, что исходный хирургический прием не является необходимым условием получения действующего вещества.

Таким образом, объяснение, которое привело Бантинга к эксперименту, оказалось не вполне правильным.

Именно это обстоятельство делает историю особенно ценной для понимания науки.

Успех наступил не потому, что исследователь с самого начала знал верный ответ. Он возник благодаря тому, что первоначальная идея стала предметом проверки, а результаты экспериментов позволили изменить направление работы.

Четыре исследователя вместо одного героя

8 ноября 1920 года Бантинг встретился в Торонто с профессором физиологии Джоном Маклеодом, специалистом по углеводному обмену.

Молодой хирург не имел серьезного опыта экспериментальной науки. Маклеод относился к его предложению скептически, но согласился предоставить лабораторию, оборудование и животных для исследований.

В мае 1921 года началась практическая работа.

Помощником Бантинга стал студент Чарльз Бест. Вместе они проводили эксперименты на собаках, получали панкреатические экстракты и измеряли изменения содержания глюкозы в крови.

Вклад Маклеода не ограничивался предоставлением помещения. Его знания физиологии, требования к воспроизводимости результатов и экспериментальному контролю были важны для развития проекта.

К концу 1921 года команда уже располагала убедительными доказательствами того, что экстракты поджелудочной железы способны снижать уровень сахара.

Но это еще не означало появления лекарства.

Полученные препараты оставались недостаточно очищенными для надежного клинического применения.

В декабре к исследованиям присоединился биохимик Джеймс Коллип.

Он усовершенствовал метод очистки с использованием спирта, позволяющий отделять действующее вещество от значительной части посторонних белков и других компонентов.

Именно этот этап оказался решающим для перехода к лечению людей.

Двенадцать дней между неудачей и спасением

11 января 1922 года в больнице Toronto General Hospital впервые ввели экспериментальный панкреатический экстракт человеку.

Пациентом стал 14-летний Леонард Томпсон.

Подросток находился в критическом состоянии. Он весил около 29,5 килограмма, страдал тяжелым диабетом и был близок к смерти.

Первое введение препарата, приготовленного Бантингом и Бестом, не принесло ожидаемого результата.

Содержание сахара немного снизилось, но выраженного клинического улучшения не произошло. Более того, примеси в экстракте вызвали местную воспалительную реакцию с образованием абсцесса.

Эксперимент нельзя было считать успешным.

В течение следующих двенадцати дней Коллип продолжал совершенствовать очистку.

23 января Томпсон получил более качественный препарат.

На этот раз результат был принципиально другим.

Уровень глюкозы в крови снизился примерно на 75%, резко уменьшилось выделение сахара и кетоновых тел с мочой. Состояние подростка быстро улучшилось.

Леонард Томпсон прожил на инсулиновой терапии еще тринадцать лет. Он умер в 1935 году от бронхопневмонии и осложнений диабета.

Для современной медицины этот результат может выглядеть скромно. Но в условиях 1922 года дополнительные тринадцать лет жизни пациента, которому практически нечего было предложить, означали фундаментальную перемену.

Инсулин не устранял заболевание. Он позволял компенсировать недостаток жизненно необходимого гормона.

Так начиналась история одной из наиболее значимых форм заместительной терапии.

Открытие состоялось, но производить лекарство не получалось

Дальнейшие события содержат еще один важный урок, особенно для фармацевтической индустрии.

После успешного лечения Томпсона известия об инсулине начали распространяться. В Торонто поступали просьбы о помощи от пациентов и врачей из разных стран.

Однако исследователи столкнулись с неожиданной проблемой.

Они научились получать активный препарат в небольших лабораторных количествах, но попытки перейти к более крупным партиям оказались неудачными.

Весной 1922 года возник острый дефицит инсулина.

Методы очистки не всегда давали воспроизводимый результат. При увеличении объема производства препараты могли терять необходимую активность.

Для людей, которые уже начали получать лечение, перебои становились непосредственной угрозой жизни.

Эта ситуация показала различие между научным открытием и фармацевтической технологией.

Обнаружить биологический эффект недостаточно. Необходимо научиться стабильно воспроизводить препарат, контролировать его качество и производить в количествах, соответствующих потребностям пациентов.

Университетские лаборатории Connaught Laboratories начали работу над выпуском инсулина, но собственных возможностей оказалось недостаточно.

В 1922 году Университет Торонто заключил соглашение с американской компанией Эли Лилли (Eli Lilly and Company).

Промышленные ресурсы, технологические усовершенствования и совместная работа исследователей позволили постепенно преодолеть производственный кризис.

К 1923 году инсулин становился значительно доступнее, а его выпуск переставал зависеть от небольших экспериментальных партий.

Одновременно возник вопрос интеллектуальной собственности.

Бантинг, Бест и Коллип передали патентные права Университету Торонто за символический один доллар каждый. Цель заключалась не в отказе от правовой защиты разработки, а в предотвращении частной монополизации и организации контролируемого лицензирования производства.

Доходы от лицензий направлялись на дальнейшие исследования.

Так открытие инсулина стало одним из ранних примеров сложного взаимодействия университетской науки, патентной системы и фармацевтического бизнеса.

Нобелевская премия и проблема авторства

В 1923 году Нобелевскую премию по физиологии или медицине получили Фредерик Бантинг и Джон Маклеод.

Решение вызвало споры о распределении заслуг между участниками исследования.

Бантинг разделил свою денежную часть премии с Чарльзом Бестом, а Маклеод — с Джеймсом Коллипом.

Эта история напоминает, насколько трудно приписать сложное научное достижение одному человеку.

В открытии инсулина соединились фундаментальные исследования предыдущих десятилетий, экспериментальная хирургия, физиология, биохимия, клиническая медицина и промышленная технология.

Бантинг сыграл выдающуюся роль, но его ночная запись стала началом работы, а не готовым решением.

Почему эта история важна сегодня

Спустя более ста лет инсулин остается жизненно необходимым лекарством для людей с диабетом 1 типа и важным средством лечения части пациентов с диабетом 2 типа.

Технологии радикально изменились.

На смену ранним животным экстрактам пришли высокоочищенные препараты, рекомбинантный человеческий инсулин и аналоги с различной скоростью начала и продолжительностью действия.

Непрерывный мониторинг глюкозы, инсулиновые помпы и автоматизированные системы доставки позволяют значительно точнее управлять заболеванием.

Однако инсулиновая терапия по-прежнему не означает излечения диабета 1 типа. Пациенты нуждаются в постоянном лечении, наблюдении и доступе к медицинским технологиям.

При этом доступность инсулина остается глобальной проблемой.

Всемирная организация здравоохранения установила цель к 2030 году обеспечить всем людям с диабетом 1 типа доступ к недорогому инсулину и средствам самостоятельного контроля глюкозы.

Само существование такой цели показывает, что научное открытие и его равномерная доступность для населения — разные задачи.

История Бантинга особенно актуальна и для современных фармацевтических разработчиков.

Сегодня между перспективным лабораторным результатом и регистрацией лекарства находятся доклинические исследования, клинические испытания, разработка технологии производства, подтверждение качества, оценка безопасности и регуляторная экспертиза.

Ошибочная гипотеза может привести к полезному эксперименту. Убедительный лабораторный результат может оказаться недостаточным для клинического применения. Эффективное лекарство может не дойти до пациентов из-за производственных ограничений или стоимости.

Все эти проблемы в той или иной форме присутствовали уже в истории инсулина.

Поэтому главный профессиональный урок открытия заключается не только в значении научной смелости.

Он также касается способности исследовательской системы корректировать гипотезы, объединять специалистов разных дисциплин и превращать биологический результат в воспроизводимый, безопасный и доступный препарат.