Мириам Менкин и первый опубликованный опыт человеческого ЭКО

Она приблизилась к решению задачи, над которой шесть лет работала почти безрезультатно. Но до рождения первого ребёнка после ЭКО оставалось ещё 34 года

Шесть лет неудач в лаборатории Бостона

В феврале 1944 года Мириам Менкин работала в лаборатории Free Hospital for Women в Бруклайне, недалеко от Бостона. Её задачей было найти способ соединить человеческую яйцеклетку и сперматозоид вне женского организма.

Сегодня этот процесс кажется привычной частью репродуктивной медицины. Тогда даже его принципиальная осуществимость у человека оставалась открытым вопросом.

Менкин сотрудничала с гинекологом Джоном Роком, который занимался лечением бесплодия. Особый интерес у него вызывали пациентки с непроходимостью маточных труб.

В естественных условиях именно в маточной трубе обычно происходит оплодотворение. Если труба повреждена или непроходима, встреча яйцеклетки со сперматозоидом может оказаться невозможной, даже если яичники продолжают нормально работать.

Рок предложил обойти это препятствие: извлечь яйцеклетку, оплодотворить её вне организма, а затем попытаться вернуть развивающийся эмбрион в матку.

Идея была понятна. Но необходимых технологий практически не существовало.

Менкин начала работать с Роком в 1938 году. Для экспериментов использовали яйцеклетки, полученные из тканей яичников, удалённых при хирургических вмешательствах.

Исследовательнице приходилось находить микроскопические клетки в операционном материале, переносить их в питательную среду, добавлять сперматозоиды и наблюдать за происходящим.

За шесть лет команда изучила около 800 яйцеклеток. Из них 138 подвергли воздействию сперматозоидов в экспериментальных условиях.

Убедительных признаков успеха долго не было.

Эксперимент, изменивший историю репродуктивной медицины

В феврале 1944 года Менкин изменила один из параметров привычной процедуры: яйцеклетка оставалась в контакте со сперматозоидами дольше обычного.

Согласно исторической реконструкции PBS, изменение произошло отчасти случайно. Исследовательница была измотана бессонными ночами, связанными с уходом за маленькой дочерью, и задержала один из этапов эксперимента.

При последующем наблюдении она обнаружила клетку, разделившуюся на две части.

Для эмбриологии это имело принципиальное значение.

После нормального оплодотворения образуется зигота — клетка, содержащая генетический материал обоих родителей. Затем начинается дробление: зигота делится на две клетки, потом на четыре, восемь и так далее.

Менкин наблюдала процесс, внешне соответствовавший одному из первых этапов такого развития.

Позднее ей удалось повторить результат. С февраля по апрель 1944 года исследователи получили несколько яйцеклеток, разделившихся на две или три клетки.

4 августа 1944 года Джон Рок и Мириам Менкин опубликовали в Science статью «In Vitro Fertilization and Cleavage of Human Ovarian Eggs» — «Оплодотворение in vitro и дробление человеческих яйцеклеток».

Термин in vitro буквально означает «в стекле» и используется для процессов, происходящих вне живого организма в контролируемых лабораторных условиях.

Публикация привлекла значительное внимание. Впервые появилась экспериментальная работа, в которой авторы описали предполагаемое оплодотворение человеческих яйцеклеток вне организма и последующее клеточное деление.

Но здесь начинается принципиально важная часть истории, которую часто упускают в популярных пересказах.

Почему результат 1944 года не был окончательным доказательством оплодотворения

В своей статье Рок и Менкин осторожно формулировали выводы. Они считали, что им удалось добиться оплодотворения, опираясь прежде всего на наблюдение клеточного дробления.

Однако деление яйцеклетки само по себе ещё не доказывает, что произошло нормальное оплодотворение сперматозоидом.

При определённых условиях яйцеклетка может активироваться и начать делиться без полноценного участия мужского генетического материала. Это явление называется партеногенетической активацией.

Поэтому впоследствии некоторые исследователи поставили под сомнение интерпретацию результатов 1944 года.

Исторические обзоры репродуктивной медицины отмечают, что убедительные доказательства человеческого оплодотворения in vitro появились позднее, когда исследователи смогли непосредственно наблюдать более строгие биологические признаки процесса.

В 1969 году Роберт Эдвардс, Барри Бавистер и Патрик Стептоу опубликовали результаты экспериментов, в которых изучали проникновение сперматозоида в человеческую яйцеклетку и образование пронуклеусов.

Пронуклеусы — это отдельные структуры, содержащие материнский и отцовский генетический материал до их объединения. Наличие двух пронуклеусов стало важным признаком нормального оплодотворения.

Это не означает, что Менкин непременно ошибалась. Достоверно установить, что именно произошло во всех её экспериментах, по сохранившимся данным невозможно.

Работа Менкин была важнейшей исследовательской вехой. При этом считать её бесспорным подтверждением полноценного человеческого оплодотворения было бы чрезмерным упрощением.

Когда семейный переезд прервал научную карьеру

У этой истории была и другая сторона — судьба исследовательницы.

Мириам Менкин не была врачом, хотя первоначально хотела получить медицинское образование. Она окончила Корнеллский университет, получила магистерскую степень в Колумбийском университете и приобрела значительный опыт лабораторной работы.

До сотрудничества с Роком она участвовала в исследованиях биолога Грегори Пинкуса, изучавшего репродукцию животных.

Её вклад в эксперименты 1944 года не ограничивался механическим выполнением поручений. Она работала с биологическим материалом, совершенствовала процедуры и добивалась воспроизводимости результатов.

Тем не менее её положение в научной системе оставалось уязвимым.

Вскоре после успешных опытов муж Менкин потерял работу. Семье пришлось переехать в Северную Каролину.

Исследовательница оставила лабораторию, где на протяжении шести лет накапливала опыт работы с человеческими яйцеклетками.

Для направления, находившегося на самой ранней стадии развития, это стало существенной потерей.

В 1949 году Рок писал ей, что лаборатория лишилась двух яйцеклеток, и признавался: «Мы очень нуждаемся в вас».

Однако восстановить прежнюю исследовательскую программу не удалось.

Менкин продолжала научную деятельность и позднее вернулась в Бостон. Но к тому времени профессиональные интересы Рока существенно изменились.

Вместе с Грегори Пинкусом он занимался разработкой гормональной контрацепции — направлением, которое в конечном итоге привело к появлению первых пероральных противозачаточных препаратов.

Так одна из исследовательниц, приблизивших понимание человеческого оплодотворения, оказалась отстранена от непрерывного развития технологии, ставшей основой будущего ЭКО.

Важно, однако, не превращать эту историю в утверждение, будто семейный переезд Менкин единолично задержал появление ЭКО на несколько десятилетий.

Такой вывод невозможно доказать.

Клиническая технология требовала решения множества самостоятельных задач. Но её судьба показывает, насколько сильно развитие науки зависит от сохранения исследовательских коллективов, профессионального опыта и доступа к лабораторной инфраструктуре.

Почему между опытом 1944 года и первым ребёнком прошло 34 года

Даже если принять интерпретацию Рока и Менкин, успешное оплодотворение было только первым этапом.

Чтобы лабораторная процедура превратилась в лечение бесплодия, необходимо было научиться получать зрелые яйцеклетки, обеспечивать нормальное оплодотворение, поддерживать развитие эмбриона, переносить его в матку и добиваться беременности.

Каждый этап требовал самостоятельных исследований.

Особенно сложной оказалась работа с созреванием яйцеклеток.

Клетка должна завершить определённые этапы мейоза — особого клеточного деления, в результате которого формируется необходимый для оплодотворения набор хромосом.

Не менее важными были условия культивирования. Температура, состав питательной среды, кислотность и продолжительность отдельных этапов могли влиять на дальнейшее развитие.

Потребовалось также совершенствовать методы получения яйцеклеток непосредственно из яичников и синхронизировать вмешательство с гормональными изменениями в организме женщины.

Эти проблемы последовательно решали многие исследователи.

К концу 1960-х годов Роберт Эдвардс и его коллеги добились значительно более убедительных результатов лабораторного оплодотворения.

В сотрудничестве с гинекологом Патриком Стептоу и эмбриологом Джин Пёрди научные эксперименты постепенно превратились в клиническую программу.

25 июля 1978 года в британском Олдеме родилась Луиза Браун — первый в мире ребёнок после экстракорпорального оплодотворения.

Между публикацией Рока и Менкин и этим событием прошло почти ровно 34 года.

Впервые технология продемонстрировала весь необходимый результат: от получения яйцеклетки и лабораторного оплодотворения до переноса эмбриона, беременности и рождения здорового ребёнка.

Именно этот переход от наблюдения в лаборатории к результату для пациента изменил репродуктивную медицину.

Почему эта история важна сегодня

История Мириам Менкин показывает, почему в биомедицинских исследованиях необходимо различать три уровня достижения: подтверждение отдельного биологического явления, создание воспроизводимой технологии и доказательство её клинической эффективности.

Эти уровни нередко смешивают и сегодня.

В фармацевтической разработке аналогичная ситуация возникает, когда экспериментальный препарат демонстрирует активность в клеточной культуре или на животных моделях.

Такой результат может быть чрезвычайно перспективным, но ещё не означает, что лекарство будет эффективно и безопасно для человека.

В случае ЭКО решающим критерием стала не сама возможность оплодотворения в лаборатории, а рождение ребёнка после безопасно проведённого лечения.

Современные программы ЭКО объединяют клеточную биологию, эмбриологию, репродуктивную эндокринологию, фармакологию, ультразвуковые технологии и клиническую медицину.

Лекарственные препараты используются для управляемой стимуляции яичников. Лабораторные системы позволяют культивировать эмбрионы в контролируемых условиях. Методы криоконсервации дают возможность сохранять яйцеклетки и эмбрионы для последующего использования.

При этом успешное оплодотворение по-прежнему не гарантирует беременности или рождения ребёнка. Результат зависит от возраста пациентки, состояния репродуктивной системы, качества половых клеток, особенностей эмбрионального развития и других факторов.

Изменились и требования к безопасности, информированному согласию, работе с человеческими эмбрионами и контролю качества репродуктивных технологий.

Для пациентов это означает появление реальных возможностей преодолеть определённые формы бесплодия, которые в первой половине XX века практически не поддавались лечению.

Для врачей — необходимость оценивать результативность всей лечебной программы, а не отдельных лабораторных этапов.

Для фармацевтической и биотехнологической индустрии — понимание того, что фундаментальные исследования могут десятилетиями предшествовать появлению клинически применимой технологии.

Есть и ещё один профессиональный вывод.

Современная наука всё больше зависит от сложных команд, в которых важны не только руководители исследований, но и эмбриологи, лабораторные специалисты, инженеры, специалисты по качеству и клинический персонал.

Истории Мириам Менкин и Джин Пёрди напоминают, что решающий экспериментальный вклад не всегда совпадает с публичной известностью исследователя или его положением в академической иерархии.